鹽酸樂卡地平片 10mg*10片

大約1.8％接受治療的患者會發(fā)生不良反應(yīng)。下表顯示的是根據(jù)MedDRA系統(tǒng)器官分類體系歸類的按發(fā)生頻率分級(偶見，罕見)的至少可能存在因果關(guān)系的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。
根據(jù)表中所示，臨床對照試驗中報道的最常發(fā)生且發(fā)生在不足1％患者中的藥物不良反應(yīng)是頭痛、眩暈、外周水腫，心動過速，心悸和臉紅。
MedDRA系統(tǒng)器官分類 頻率 標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語
免疫系統(tǒng)異常 十分罕見（＜1/10000） 超敏反應(yīng)
精神障礙 罕見（＞1/10000，＜1/1000） 嗜睡
神經(jīng)系統(tǒng)異常 偶見（＞1/1000，＜1/100） 頭痛；眩暈
心臟疾病 罕見（＞1/10000，＜1/1000） /偶見（＞1/1000，＜1/100） 心絞痛/心動過速，心悸
血管異常 偶見（＞1/1000，＜1/100）/ 十分罕見（＜1/10000） 臉紅/昏厥
胃腸系統(tǒng)異常 罕見（＞1/10000，＜1/1000） 惡心；消化不良；腹瀉；腹痛；嘔吐
皮膚與皮下組織異常 罕見（＞1/10000，＜1/1000） 皮疹
肌肉骨骼，結(jié)締組織和骨異常 罕見（＞1/10000，＜1/1000） 肌痛
腎臟和泌尿系統(tǒng)異常 罕見（＞1/10000，＜1/1000） 多尿
全身異常和給藥部位情況 偶見（＞1/1000，＜1/100）/罕見（＞1/10000，＜1/1000）外周水腫/無力；疲乏
在上市后應(yīng)用中，下列不良反應(yīng)的自發(fā)報告非常罕見(<1/10，000)：齒齦增生，可逆的血清肝轉(zhuǎn)氨酶升高，低血壓，尿頻和胸痛。
在一些罕見的情況下，部分二氫吡啶類藥物可導(dǎo)致心前區(qū)疼痛或者心絞痛。極少數(shù)先前存在心絞痛的患者，其心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間或者發(fā)作的嚴(yán)重程度會增加。還有心肌梗死的個例報道。
樂卡地平不會對血糖和血脂水平產(chǎn)生不利影響。

?對活性成分“樂卡地平”、任何二氫吡啶類或者任何藥物賦形劑過敏
?妊娠與哺乳期(見[孕婦及哺乳期婦女用藥])
?有生育可能的婦女，除非采取了有效的避孕方式
?左室流出道梗阻
?未治療的充血性心衰
?不穩(wěn)定型心絞痛
?重度肝腎功能損害
?心肌梗死一個月內(nèi)
?同時服用CYP3A4的強效抑制劑、環(huán)孢素或柚子汁(見[藥物相互作用])

病態(tài)竇房結(jié)綜合征的患者(如果體內(nèi)沒有安裝起搏器)，在應(yīng)用樂卡地平時應(yīng)被密切觀察。盡管血流動力學(xué)的對照研究并沒有發(fā)現(xiàn)本品對心室功能的損害，但左室功能不全的患者應(yīng)用本品時仍需小心。有證據(jù)提示缺血性心臟病患者應(yīng)用短效二氫毗啶類藥物時可能會增加心血管風(fēng)險。盡管樂卡地平是長效藥物，但在這些患者中應(yīng)用也應(yīng)注意。
在一些罕見的情況下，部分二氫吡啶類藥物會導(dǎo)致心前區(qū)疼痛或者心絞痛，極少數(shù)先前存在心絞痛的患者，其心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間或嚴(yán)重程度會增加。還有心肌梗死的個例報道(見[不良反應(yīng)])。
肝腎功能異常時的應(yīng)用：輕到中度肝或腎功能異?；颊咴陂_始本品治療時應(yīng)謹(jǐn)慎。盡管這類人群可能耐受常用的推薦劑量，但將日劑量增至20mg時則需要注意。由于肝功能受損時抗高血壓效果可能會增強，因此需要考慮調(diào)整劑量。
不推薦在肝功能重度損害或者重度腎功能不全 (GFR< 30ml/min)的患者中應(yīng)用樂卡地平。
服藥期間應(yīng)避免飲酒或含酒精的飲料，因為這可能會增加抗高血壓藥物的血管擴張作用(見[藥物相互作用])。
CYP3A4酶的誘導(dǎo)劑，如抗癲癇藥物(苯妥英，卡馬西平等)和利福平，可能降低樂卡地平的血漿水平，因此樂卡地平的有效性可能被降低(見[藥物相互作用])。
每片藥物含30mg乳糖，因此不能應(yīng)用于Lapp乳糖酶不足，半乳糖血癥或者葡萄糖/半乳糖吸收不良綜合征患者。

已知樂卡地平經(jīng)CYP3A4酶代謝，因此同時服用CYP3A4酶的抑制劑和誘導(dǎo)劑會影響樂卡地平的代謝和清除。
應(yīng)避免同時處方樂卡地平和CYP3A4酶抑制劑(如：酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、紅霉素、竹桃霉素) (見[禁忌])。
一項與CYP3A4酶強阻滯劑一酮康唑的相互作用研究表明，血漿樂卡地平的濃度水平顯著增加(優(yōu)性異構(gòu)體S—樂卡地平的曲線下面積(AUC)增加了15倍，峰值藥物濃度Cmax增加了8倍)。
環(huán)孢素和樂卡地平不能一起應(yīng)用(見[禁忌])。
已發(fā)現(xiàn)兩者一起應(yīng)用后，樂卡地平和環(huán)孢素的血漿濃度均增加。一項在年輕健康志愿者中的研究表明，當(dāng)服用樂卡地平3小時后再服用環(huán)孢素時，樂卡地平的血漿濃度并無改變，而環(huán)孢素的AUC增加了27％。但是如果同時服用樂卡地平和環(huán)孢素，則樂卡地平的血藥濃度升高了3倍，環(huán)孢素的AUC增加了21％。樂卡地平不能與柚子汁同服(見[禁忌])。
同其他二氫吡啶類藥物一樣，樂卡地平對于柚子汁的代謝抑制作用敏感，會導(dǎo)致全身性利用度的提高從而增加降壓效果。
老年志愿者同時口服20mg樂卡地平與咪達唑侖時，樂卡地平的吸收會增加(約40％)，而吸收速率會下降(tmax從1.75小時延長到3小時)。咪達唑侖濃度無變化。
同時處方樂卡地平與其他CYP3A4酶底物，如特非那定、阿司咪唑、III類抗心律失常藥物如胺碘酮、奎尼丁等時應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。
同時應(yīng)用樂卡地平和CYPSA4酶的誘導(dǎo)劑，如抗癲癇藥物(苯妥英，卡馬西平等)和利福平時應(yīng)當(dāng)注意，因為降壓效果可能會降低，應(yīng)當(dāng)比平時更頻繁地監(jiān)測患者的血壓。
樂卡地平和美托洛爾(一種主要通過肝臟清除的\"—腎上腺素受體阻滯劑)同時應(yīng)用時，美托洛爾的生物利用度無明顯變化，但樂卡地平的生物利用度下降了50％。這種效應(yīng)可能是由于β-腎上腺素受體阻滯劑減少了肝臟的血流，因而也可能會對這一類其它藥物有類似的作用。因此，樂卡地平可以安全地與β-腎上腺素受體阻滯劑同時服用，但是可能需要調(diào)整劑量。
一項在65±7歲(平均年齡±標(biāo)準(zhǔn)差)的志愿者中進行的與氟西汀(一種CYP2D6和CYP3A4酶的抑制劑)的相互作用研究表明，樂卡地平的藥代動力學(xué)未發(fā)生臨床相關(guān)變化。
同時服用日劑量為800mg的西咪替丁不會引起樂卡地平血藥濃度的顯著改變，但是如果服用更大劑量時則需謹(jǐn)慎，因為樂卡地平的生物利用度和降壓作用可能會增加。
長期服用β-甲基地高辛的患者同時服用20mg樂卡地平，兩種藥物之間未見藥代動力學(xué)相互作用。健康志愿者在服用地高辛后再空腹服用20mg樂卡地平顯示：地高辛的Cmax增加了33％，但是AUC和腎臟清除率無顯著變化。同時服用地高辛的患者應(yīng)密切監(jiān)測地高辛中毒的臨床征象。
20mg樂卡地平和40mg辛伐他汀多次合用時，樂卡地平的AUC無明顯改變，但是辛伐他汀的AUC增加56％，并且它的活性產(chǎn)物β-羥酸增加了28％，只是這些改變不太可能具有臨床相關(guān)性。如果按照藥物的使用方法，樂卡地平在上午口服而辛伐他汀在晚上口服，這種相互作用就不會發(fā)生。
健康志愿者空腹時同時服用20mg樂卡地平和華法林并不改變?nèi)A法林的藥代動力學(xué)。
樂卡地平可以安全地與利尿藥和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑同時應(yīng)用。
服藥期間應(yīng)避免飲酒或含酒精的飲料，因為這可能會增加抗高血壓藥物的血管擴張作用(見[注意事項])。

藥理作用
樂卡地平是新一代的二氫吡啶類鈣通道組滯劑，具有較強的血管選擇性，起效平緩，降壓作用強，作用時間長，負(fù)性肌力作用少等特點。體外研究發(fā)現(xiàn)，樂卡地平對血管平滑肌有直接的舒張作用，因而在體內(nèi)具有較強的降壓作用，但對心率和心輸出量的影響較小。由于具有較大的疏水基因，脂溶性強，樂卡地平進入體內(nèi)后迅速分布至組織器官中，與血管平滑肌細(xì)胞膜結(jié)合緊密，釋放緩慢，所以，雖然該藥血清消除半衰期短，但作用持久。
毒性研究
動物的毒理學(xué)研究表明，治療劑量對自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸道功能沒有影響。雄性和雌性小鼠口服本品的LD50分別為622 mg/kg和438 mg/kg。慢性毒性研究表明，大鼠口服1.5-120 mg/kg/天或狗口服1.5-30 mg/kg/天共52周，無明顯毒性作用產(chǎn)生，此結(jié)果與其他二氫吡啶類鈣拮抗劑相似。動物試驗未發(fā)現(xiàn)本品有致畸、致癌和致突變作用。

口服10-20mg樂卡地平后，藥物被完全吸收。血藥峰值水平分別為3.30ng/ml±2.09s.d.和7.66ng/m1±5.90s.d.，達峰時間一般為服藥后1.5~3小時。
樂卡地平的兩種異構(gòu)體的血藥水平相似：血漿達峰時間相同，峰值水平和曲線下面積則S—異構(gòu)體平均高出1.2倍。兩種異構(gòu)體的清除半衰期基本一致，未觀察到兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的相互轉(zhuǎn)化。
由于較高的首過代謝，患者進食后服用樂卡地平的絕對生物利用度約為l0％，然而健康志愿者在空腹?fàn)顟B(tài)下給藥的絕對生物利用度下降到前者的1/3。
高脂餐后2小時內(nèi)口服樂卡地平，其生物利用度將增加4倍。因此，應(yīng)在餐前服用樂卡地平。
樂卡地平從血漿到組織和器官的分布是迅速而廣泛的。
樂卡地平和血清蛋白的結(jié)合率超過了98％。由于重度肝腎功能異常的患者血漿蛋白水平會下降，因此樂卡地平在這些患者中的游離型藥物水平就會增加。
樂卡地平完全通過CYP3A4酶代謝；在尿液和糞便中沒有發(fā)現(xiàn)藥物的原型成分。藥物主要轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物，約50％從尿液中排泄。
對人體肝臟微粒體的體外研究表明，當(dāng)濃度分別高于口服20mg樂卡地平的血漿峰濃度的160倍和40倍時，對CYP3A4和CYP2D6均有一定程度的抑制作用。
另外，人體的藥物相互作用研究顯示，樂卡地平并不改變咪達唑侖和美托洛爾的血漿水平，前者是一種典型的CYP3A4底物，而后者是一種典型的CYP2D6底物。因此治療劑量下的樂卡地平不會抑制被CYP3A4和CYP2D6代謝的藥物的生物轉(zhuǎn)化。
樂卡地平主要通過生物轉(zhuǎn)化清除。
樂卡地平的終末消除半衰期為8~10小時，由于其對脂膜的高結(jié)合性，治療作用會持續(xù)24小時。重復(fù)給藥未發(fā)現(xiàn)蓄積。
口服給藥時的劑量與樂卡地平血漿濃度不成正比(非線性動力學(xué))?？诜?0mg、20mg和40mg樂卡地平，觀察到的血漿峰濃度比為1∶3∶8，血藥濃度一時間曲線下面積比為1∶4∶18。表明首過代謝是逐漸飽和的。因此，利用度隨劑量的增加而增加。
對于老年患者和輕中度肝腎功能損害的患者，樂卡地平的藥代動力學(xué)表現(xiàn)與在普通人群中觀察到的相似。重度腎功能不全或者依賴于透析的患者顯示出較高的藥物水平(約70％)。
對于中重度肝功能損害的患者，樂卡地平的全身性生物利用度可能會增加，因為藥物主要是通過肝臟代謝。