福可維（鹽酸安羅替尼膠囊） 12mg*7粒

1.用于既往至少接受過2種系統化療后出現進展或復發的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。對于存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的患者，在開始本品治療前應接受相應的標準靶向藥物治療后進展、且至少接受過2種系統化療后出現進展或復發。
2.用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環類化療方案治療后進展或復發的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。
3.用于既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復發的小細胞肺癌患者的治療。
4.用于具有臨床癥狀或明確疾病進展的、不可切除的局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌患者的治療。
該適應癥是基于一項包括91例晚期甲狀腺髓樣癌的ⅡB期臨床試驗的結果給予的附條件批準。該適應癥的完全批準將取決于正在進行的確證性試驗證實本品在該人群的臨床獲益。(見[臨床試驗])
5.用于進展性、局部晚期或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者。
6.本品聯合貝莫蘇拜單抗注射液、卡鉑和依托泊苷用于廣泛期小細胞肺癌
(ES-SCLC)患者的一線治療。
7.本品聯合貝莫蘇拜單抗注射液，用于既往系統性抗腫瘤治療后失敗且不
適合進行根治性手術治療或根治性放療的非微衛星高度不穩定（非MSI-H）或
非錯配修復基因缺陷（非dMMR）的復發性或轉移性子宮內膜癌。
基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數據，有效性和安
全性尚待上市后進一步確證。本適應癥的完全批準將取決于正在開展的確證性
隨機對照臨床試驗能否證實貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼膠囊治療臨床獲益。

本品應在有抗腫瘤藥物使用經驗醫生的指導下使用
(1)推薦劑量及服用方法
鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續服藥2周，停藥1周，即3周(21天)為一個療程。直至疾病進展或出現不可耐受的不良反應。用藥期間如出現漏服，確認距下次用藥時間短于12小時，則不再補服。
(2)劑量調整
本品使用過程中應密切監測不良反應，并根據不良反應情況進行調整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應可通過對癥治療、暫停用藥和/或調整劑量等方式處理。根據不良反應程度，建議在醫師指導下調整劑量：①第一次調整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周；②第二次調整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥1周(關于劑量調整方法請參考表1～2及[注意事項])。如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。
發生非出血性不良反應時，首先應參照表1的總原則進行劑量調整。當發生出血的不良反應時則參照表2進行劑量調整。
表1：根據不良反應級別的劑量調整總原則
NCI CTC AE4.0：美國國家癌癥研究所常見藥物毒性反應分級標準4.0版。
后述不良反應級別均按此標準定義。
表2：發生出血不良反應時的劑量調整原則
*出血不良反應包括：咯血、消化道出血、鼻出血、支氣管出血、牙齦出血、肉眼血尿、便潛血和腦出血等。
肝腎功能不全患者的用藥
目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關數據。輕中度肝腎功能不全患者須在醫師指導下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。
CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑和誘導劑
CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑(如環丙沙星或酮康唑)可能增加本品的血漿濃度，CYP1A2和CYP3A4/5誘導劑(如奧美拉唑或利福平)可能降低本品的血漿濃度，建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導劑合用(見[藥物相互作用])。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由安羅替尼引起的不良反應及其發生率。不良反應包括由研究者判定為與安羅替尼肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關以及無法判定的不良事件。由于各臨床試驗不是在相同條件下開展，一個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率與其他臨床試驗觀察到的不良反應發生率不宜直接比較，也未必能準確預測臨床實踐中的真實發生率。
安全性特征
總結了安羅替尼已開展的23項臨床試驗總計1888例晚期腫瘤患者的不良反應數據，覆蓋了非小細胞肺癌、軟組織肉瘤、小細胞肺癌和甲狀腺髓樣癌等實體瘤患者。這些患者起始口服安羅替尼的劑量為12mg，連服2周，停藥1周。發生率≥10％的不良反應有：高血壓、疲乏、手足綜合征、高甘油三酯血癥、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、血促甲狀腺激素升高、高膽固醇血癥、甲狀腺功能減退癥等。
不良反應匯總表
表3匯總了這23項安羅替尼臨床試驗，觀察1888例患者的不良反應發生情況，并按照系統器官分類和發生頻率列出。發生頻率分為：十分常見(≥10％)，常見(1％～10％，含1％)，偶見(0.1％～1％，含0.1％)，罕見(0.01％～0.1％，含0.01％)，十分罕見(＜0.01％)。在每個發生頻率分組內，按嚴重程度從高到低依次列出這些不良反應。
表3：使用安羅替尼患者的不良反應發生情況
a流感樣反應主要表現為寒顫、鼻塞、流鼻涕、肌肉酸痛、乏力等癥狀；
b水腫包括外周水腫、面部水腫、局部水腫、全身性水腫；
c超敏反應包括全身過敏性反應、上呼吸道超敏反應、急性過敏反應等；
d臨床試驗排除了存在創口未愈合的患者；
e咯血包括咯血和支氣管出血等肺和上呼吸道的出血事件；
f消化道出血包括齒齦出血、口腔出血、咽部充血、胃出血、腸出血、肛門出血、痔瘡出血等；
g其它出血包括腫瘤出血、甲床出血、傷口出血、皮下出血、陰道出血、月經增多、子宮出血、視網膜出血、結膜出血和腦出血等；
h手足綜合征在MedDRA中的術語為掌跖紅腫綜合征；
i肌肉骨骼痛包括背痛、肢體疼痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、頸痛、骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛和腰肋疼痛；
j癲癇包括部分性癲癇發作；
k心率失常包括心率失常、竇性心率失常、室性心律失常;
l期外收縮包括室性期外收縮、室上性期外收縮；
m靜脈血栓形成包括腔靜脈血栓形成、盆腔靜脈血栓形成、頸靜脈血栓形
成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成;
n腹痛包括腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部不適；
o牙齦疼痛包括牙疼、牙齦疼痛、非感染性齦炎、牙齦腫脹、牙周病；
p皮疹包括皮疹、斑丘疹、蕁麻疹、濕疹、藥疹、丘疹、瘙癢性皮疹;
q皮炎包括皮炎、過敏性皮炎、皮肌炎、大皰性皮炎;
r皮膚反應包括皮膚反應、皮膚毒性、皮膚潰瘍、類天皰瘡；
s紅斑包括多形性紅斑、紅斑；
t尿路感染包括尿路感染、尿頻;
u上呼吸道感染包括上呼吸道感染、口咽疼痛、喉部疼痛、流涕、慢性支
氣管炎、喉部炎癥、咽部炎癥;
安羅替尼重要不良反應
基于使用安羅替尼的2574例晚期腫瘤患者的安全性特征，現重點列出以下特定的不良反應信息。
出血 出血是安羅替尼最重要的不良反應，單藥研究共報告了142例咯血(7.5％)，其中13例(0.7％)為3/4級咯血，3例(0.2％)因大咯血導致死亡。
其它出血事件包括：鼻衄88例(4.7％)，其中3/4級32例(0.2％)；齒齦出血60例(3.2％)，其中3/4級1例(0.1％)；喉部出血13例(0.7％)，上消化道出血15例(0.8％)，其中3/4級6例(0.3％)，2例(0.1％)死亡；下消化道出血37例(2.0％)，其中3/4級4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡；肺出血4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡；腦出血6例(0.3％)，其中3/4級4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡。指/趾甲下淤血變色33例(1.8％)，陰道出血11例(0.6％)，均為1/2級。
聯合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告了39例咯血（5.7％），其中3/4級3例
（0.4％），2例（0.3％）因大咯血導致死亡。其他出血事件包括：鼻衄37例
(5.4％)，均為1/2級;牙齦出血25例(3.6％），均為1/2級;上消化道出血
3例（0.4％)，其中3/4級1例（0.1％);下消化道出血7例（1.0％)，均為
1/2級;大腦出血1例(0.1％)，陰道出血4例(0.6％)，均為1/2級。
高血壓 高血壓是安羅替尼最常見的不良反應，單藥研究共報告發生1084例(57.4％)高血壓，其中3/4級283例(15.0％)。
聯合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告發生289例（42.1％）高血壓，其中
3/4級105例（15.3％);至事件發生的中位時間為7.0天（范圍：2.0-28.0
天），中位持續時間為10.0天（范圍：4.0-26.0天）。
心肌缺血 單藥研究共報告發生33例(1.8％)心肌缺血，其中1級31例，2級2例。聯合PD-1/PD-L1抑制劑研究報告發生10例（1.5％），其中3/4級1例
（0.1％）。包括復發性心肌缺血、急性心肌缺血和缺血性心肌病等（不包括
心肌缺血的心電圖）。
蛋白尿 單藥研究共報告發生蛋白尿691例(36.6％)，其中3/4級45例(2.4％)。
聯合PD-1/PD-L1抑制劑研究報告發生181例(26.4％)，其中3/4級5例
(0.7％)
手足綜合征 單藥研究共報告發生手足綜合征809例(42.9％)，其中3/4級84例(4.5％)；
聯合PD-1/PD-L1抑制劑研究報告發生164例（23.9％），其中3/4級36例
(5.2％）；至事件發生的中位時間為49.0天（范圍：25.0-92.0天），中位持
續時間為24.0天（范圍：11.0-65.0天）。手足綜合征表現為手足掌底部位皮
膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復合表現，常伴有疼痛。
胃腸道反應 單藥研究共報告發生腹瀉664例(35.2％)，其中3/4級36例(1.9％)；腹痛515例(27.3％)，其中3/4級25例(1.3％)；惡心246例(13.0％)，其中3/4級2例(0.1％)；嘔吐253例(13.4％)，其中3/4級7例(0.4％)；腹脹110例(5.8％)，其中3/4級3例(0.2％)；腸梗阻27例(1.4％)，其中3/4級20例(1.1％)。聯合PD-1/PD-L1抑制劑研究報告發生腹瀉140例(20.4％)，其中3/4級
13例（1.9％）；腹痛29例（4.2％)，其中3/4級1例(0.1％）；惡心63例
(9.2％)，其中3/4級1例(0.1％)；嘔吐41例(6.0％)，其中3/4級1例
（0.1％）；腹脹16例（2.3％），其中3/4級2例（0.3％）；腸梗阻4例
(0.6％)，其中3/4級3例(0.4％)。
牙齦口腔腫痛單藥研究共報告發生口腔黏膜炎220例（11.7％），其中3/4級
14例(0.7％)；牙疼240例(12.7％），其中3/4級4例(0.2％);口腔潰瘍72例
（3.8％)，其中3/4級3例(0.2％);口腔疼痛33例(1.7％)，均為1/2級。
聯合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告發生口腔黏膜炎39例（5.7％)，其中3/4
級5例（0.7％）；牙疼23例（3.4％)，均為1/2級;口腔潰瘍20例(2.9％)，
其中3/4級1例(0.1％)；口腔疼痛9例(1.3％)，其中3/4級1例(0.1％)。
甲狀腺功能異常單藥研究共報告發生甲狀腺功能減退癥388例(20.6％)，
其中3/4級4例（0.2％），13例（0.7％)因為甲狀腺功能減退癥而暫停/停止
安羅替尼治療；甲狀腺功能亢進癥43例（2.3％），均為1/2級，未發生因甲狀
腺功能亢進癥而暫停/停止安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高547例
(29.0％)，其中3/4級4例(0.2％)。
聯合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告發生甲狀腺功能減退癥219例
（31.9％)，其中3/4級2例(0.3％)，9例（1.3％）因為甲狀腺功能減退癥而暫停安羅替尼治療；甲狀腺功能亢進癥78例（11.4％），均為1/2級，3例
（0.4％）因甲狀腺功能亢進癥而暫停安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高101
例(14.7％)，其中3/4級1例(0.1％)。
高脂血癥單藥研究共報告高甘油三酯血癥711例（37.7％），其中3/4級
84例（4.5％)；高膽固醇血癥554例（29.3％)，其中3/4級9例（0.5％)；
低密度脂蛋白升高298例（15.8％)，其中3/4級11例(0.6％)。
聯合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告高甘油三酯血癥188例（27.4％），其
中3/4級23例（3.4％）；高膽固醇血癥159例(23.2％)，其中3/4級5例
(0.7％)；低密度脂蛋白升高41例(6.0％)，其中3/4級1例(0.1％)。
上市后經驗
在鹽酸安羅替尼膠囊的上市后使用中，還報告了以下不良反應，根據
MedDRA系統器官分類對藥物不良反應進行分類（表4)。由于這些不良反應
尚不確定用藥人群的大小，因此尚無法準確估算其發生率。

本品必須在有抗腫瘤藥物使用經驗醫生的指導下服用。
出血 VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血風險。接受安羅替尼治療的患者有出血事件報告，包括嚴重出血和死亡事件(參見[不良反應])。
在治療期間應對患者的出血相關體征和癥狀進行監測。具有出血風險、凝血功能異常的患者應慎用本品，服用本品期間應嚴密監測血小板、凝血酶原時間。
對于出現2級出血事件的患者應暫停安羅替尼治療，如兩周內恢復至＜2級，則下調一個劑量繼續用藥。如再次出血，應永久停藥。一旦出現3級或以上的出血事件，則永久停藥(參見[用法用量])。
因臨床試驗排除了存在出血體質跡象或病史、用藥前4周內出現≥CTCAE3級的任何出血事件、存在未愈合創口、潰瘍或骨折、因此具有以上風險的患者應在醫師指導下使用。
高血壓 接受安羅替尼治療的患者有高血壓報告(參見[不良反應])，多在服藥后2周內出現，不隨間斷停藥而波動。
開始用藥的前6周應每天監測血壓。后續用藥期間每周監測血壓2～3次，發現高血壓或頭痛、頭暈癥狀應積極與醫生溝通并在醫師指導下接受降壓藥物治療、暫停鹽酸安羅替尼治療或劑量調整。
當發生3/4級高血壓(收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg)，應暫停用藥；如恢復用藥后再次出現3/4級高血壓，應下調一個劑量后繼續用藥(參見[用法用量]表1)。如3/4級高血壓持續，建議停藥。
出現高血壓危象的患者應立即停用本品并去心內科就診。
氣胸 接受安羅替尼治療的患者有氣胸報告(參見[不良反應])。腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發性氣胸風險，接受安羅替尼治療后出現突發胸痛或呼吸困難等癥狀，須立即就醫。確認氣胸的患者應于醫院行閉式引流術或其它醫學干預。
腹瀉 接受安羅替尼治療的患者有腹瀉報告(參見[不良反應])。
用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質失衡，必要時考慮靜脈補液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密達治療。嚴重時也可考慮預防性抗生素治療并加用生長抑素。
對發生嚴重或持續性腹瀉、甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別為其他原因(腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等)導致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。
牙齦口腔腫痛
接受安羅替尼治療的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的報告(參見[不良反應])。
針對牙齦口腔腫痛，應保持口腔清潔、注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔粘膜炎進一步加重。可推薦使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等含漱劑或相應的涂劑對癥處理，促進愈合。注意均衡營養和水的攝取，個性化膳食，避免熱、辛辣食物，禁煙酒，禁用含酒精的含漱劑。必要時可到口腔科就診。
發生牙齦口腔腫痛時，可采取包括暫停用藥、下調一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。
手足綜合征 接受安羅替尼治療的患者有手足綜合征報告(參見[不良反應])。多在給藥2周內出現，表現為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復合表現，常伴有疼痛。
2級手足綜合征患者應采取對癥治療處理，包括加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發感染，避免壓力和摩擦；局部使用含尿素和皮質類固醇成分的乳液或潤滑劑；發生感染時局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚專科醫師指導下使用。如出現≥3級的手足綜合征，應下調一個劑量后繼續用藥(參見[用法用量]表1)。如不良反應仍持續，應停藥。
QT間期延長 接受安羅替尼治療的患者有QT間期延長報告(參見[不良反應])。QTc間期延長可能導致室性快速性心律失常(如尖端扭轉型室性心動過速)或猝死風險增加，治療期間應每6～8周常規監測心電圖。
患有先天性長QT間期綜合征的患者應避免使用本品。患有充血性心力衰竭、電解質異常或使用已知能夠延長QTc間期的藥物的患者應定期(每3-6周)進行心電圖和血電解質的監測。連續兩次獨立心電圖檢測QTc間期＞500ms的患者應暫停用藥，直至QTc間期≤480ms或降至基線水平(當基線QTc間期＞480ms)，應下調一個劑量用藥。
對于出現任何級別的QTc間期延長(≥450ms)并伴有下列任何一種情況的患者應永久停用本品；尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的癥狀或體征，并及時去心內科就診。
蛋白尿 接受安羅替尼治療的患者有蛋白尿報告(參見[不良反應])。
基礎腎功能不全患者應在醫師指導下慎用安羅替尼并密切監測。建議患者每6～8周檢查尿常規，對連續2次尿蛋白≥ 者，須進行24小時尿蛋白測定，根據不良反應級別采取包括暫停用藥、劑量調整和永久停藥等處理措施(參見[用法用量]表1)。
高脂血癥 接受安羅替尼治療的患者有高脂血癥報告(參見[不良反應])。高脂血癥的患者建議調整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥(≥7.75mmol/L)，或2級或更高級別的高甘油三酯血癥(≥2.5×正常值上限)，應使用羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。
癲癇發作 接受安羅替尼治療的患者有癲癇發作的報告(參見[不良反應])。尚不確定本品是否可導致癲癇或增加癲癇風險，既往有癲癇病史的患者應慎用。
可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS) 可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS)在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道，并且可能致命。RPLS是一種神經障礙，可能伴隨著頭痛、癲癇、嗜睡、意識模糊、失明和其他視覺和神經功能障礙。可能伴隨輕度至重度高血壓。已確認的RPLS最佳診斷方法為核磁共振。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發生，在實際使用過程中，應密切監測相關的癥狀和體征，一旦發生RPLS的患者應永久停藥。
傷口愈合延緩 在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道出現傷口愈合緩慢。臨床研究中接受安羅替尼治療的患者發現過愈合不良的報告(參見[不良反應])。建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥以預防該現象發生。對于重大外科手術后何時開始治療的臨床經驗有限。因此應根據接受重大外科手術后患者的康復程度，由臨床醫師判斷是否重新開始給藥。

孕婦
尚無妊娠期婦女服用安羅替尼的研究資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性，推測安羅替尼可抑制胎兒血管生成。
育齡期女性在接受本品治療期間和治療結束至少6個月內應采取有效的避孕措施。
妊娠期婦女禁用，如在使用過程中發現妊娠，建議停用本品并于婦產科就診。
哺乳期婦女
尚無哺乳期婦女服用安羅替尼的資料。尚不清楚本品和/或其代謝產物可分泌到人乳汁中。由于許多藥物都可分泌到人乳汁中，并且藥物對乳兒有潛在嚴重不良反應，哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。

本品目前尚未開展正式的藥物相互作用研究。
CYP1A2和CYP3A4/5誘導劑及抑制劑對安羅替尼的影響
安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝。
CYP3A4/5誘導劑(利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等)，和CYP1A2誘導劑(孟魯司特、奧美拉唑、莫雷西嗪等)可能加速安羅替尼的代謝，減低安羅替尼的血漿濃度。
CYP3A4/5強抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托拉韋等)，和CYP1A2強抑制劑(環丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明)，可能減慢安羅替尼代謝，增加安羅替尼的血漿濃度。
建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導劑合用。
安羅替尼對其他藥物的影響
安羅替尼對CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等強度的抑制作用(IC50在1-10μM范圍內)，對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無明顯的誘導作用。應避免安羅替尼與經這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時應用，如經CYP3A4代謝的阿芬太尼和麥角胺，經CYP2C9代謝的華法林等。

局部晚期/轉移性非小細胞肺癌
在兩項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉移性非小細胞肺癌的有效性。
ALTER0303是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅲ期臨床試驗，納入了437例經過至少兩種系統化療后失敗(EGFR突變和ALK陽性的患者還需接受過相應的靶向藥物治療后進展)的晚期/轉移性非小細胞肺癌患者。主要研究終點為總生存期(OS)，次要終點包括無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)。患者按2：1隨機分為兩組：試驗組給予安羅替尼12mg，每日一次，連服2周停藥1周(n=294)；對照組給予安慰劑(n=143)。
437例受試者中，55.6％為60歲以下；65.2％為男性；20.1％為ECOG評分0分，79.3％為1分；5.0％為ⅢB期，94.5％為Ⅳ期；76.9％為腺癌，19.7％為鱗癌或腺鱗癌，3.4％為其它亞型；31.6％的患者具有EGFR突變，1.6％為ALK陽性，96.4％的基因突變陽性患者接受了相應靶向治療；52.9％接受了兩種系統化療方案治療，43.0％接受了三種及以上系統化療方案治療；41.9％既往接受過放療。兩組的基線性別、年齡、分期、ECOG評分、組織學類型、基因突變狀態、既往治療史具有可比性。安羅替尼組中位治療時間為6個周期，安慰劑組中位治療時間為2個周期。
研究在發生了292例生存事件(66.8％)時對主要終點進行了有效性分析。安羅替尼組中位總生存期為9.5月(95％CI為8.1～10.5)，安慰劑組為6.4月(95％CI為4.9～8.0)，安羅替尼組中位總生存期較安慰劑組延長，風險比(HR)為0.70，95％CI為0.55～0.89，p＝0.002，對比安慰劑，安羅替尼降低了30％的死亡風險。接受安羅替尼治療的患者1年生存率為39.5％，安慰劑組為27.8％。主要有效性數據見表5。
表5：ALTER0303的主要有效性結果(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mOS：中位總生存期；mPFS：中位無進展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖1：ALTER0303兩組生存期(OS，月)的療效對比(FAS集)
基于EGFR基因突變狀態的亞組分析
在ALTER0303研究中，31.6％(138/437)的患者為EGFR突變陽性，陽性患者和陰性患者均觀察到了OS的獲益。在ALTER0302研究中EGFR突變陽性(21例)和陰性或狀態不明亞組(96例)也觀察到了一致獲益趨勢，表6列出了ALTER0303試驗EGFR突變患者的亞組分析數據。
表6：ALTER0303研究中EGFR突變亞組的療效結果
注：每月按30.4天計。
在ALTER0303研究中未對EGFR突變陽性患者接受既往靶向藥物治療后進展的患者，檢測T790M耐藥突變，針對T790M陽性患者的獲益尚需進一步研究證實。安羅替尼針對該人群的研究正在進行中。
晚期軟組織肉瘤
在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼膠囊治療轉移性軟組織肉瘤的有效性。
ALTER0203研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的確證性臨床試驗，納入233例具有可測量病灶、既往至少接受過含蒽環類化療方案治療后進展或復發(腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤除外)的轉移性軟組織肉瘤患者。本項研究納入滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細胞肉瘤、上皮樣肉瘤共8個亞型，其中158例患者，服用安羅替尼12mg，連用二周停藥一周治療，對照組75例。
鹽酸安羅替尼組有效性結果見表7、表8和圖2。
表7：ALTERO203研究有效性結果(FAS集)
*：每月按30.4天計；&：截止2017年4月30日；#：截止2018年4月30日。
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
表8：ALTER0203研究各病理亞型客觀緩解率(％，FAS集)
ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖2：ALTER0203研究無進展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
小細胞肺癌
在一項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥治療小細胞肺癌的有效性。
ALTER1202是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅱ期臨床試驗，納入119例具有可測量病灶、既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復發的小細胞肺癌患者，其中安羅替尼組81例。
119例患者中，ECOG評分0分占5.9％，85.7％1分，8.4％2分；10.9％為局限期，89.1％為廣泛期。其中25.2％的患者基線伴腦轉移；76.5％患者既往接受了2種系統化療方案治療，23.5％接受超過2種，71.4％既往接受過放療。兩組患者的基線均衡可比。安羅替尼組中位治療時間4.6個周期，安慰劑組1.6個周期。
截止2018年6月30日，安羅替尼組中位無進展生存期4.1月(95％CI：2.8-4.2)，安慰劑組0.7月(95％CI：0.7-0.8)，腫瘤復發風險(HR)降低80.8％，差異有顯著統計學意義(HR=0.192，95％CI：0.117-0.315，p＜0.0001)。
安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期分別為7.3月(95％CI：6.5-10.5)和4.9月(95％CI：2.6-6.7)，死亡風險(HR)降低47.2％，差異有統計學意義(HR=0.528，95％CI為0.304-0.918，p=0.0210)。主要有效性結果見表9、圖3。
表9：ALTER1202的主要有效性結果(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖3：ALTER1202研究無進展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
安羅替尼在廣泛期小細胞肺癌中的確證性試驗正在進行中。
局部晚期/轉移性甲狀腺髓樣癌
在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉移性甲狀腺髓樣癌的有效性。
ALTER01031是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的關鍵臨床試驗，納入91例具有可測量病灶、無法手術的局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌患者，其中安羅替尼組62例。
截止2018年9月30日，安羅替尼組中位無進展生存期20.7月(95％C1：14.03-34.63)，安慰劑組11.1月(95％C1：5.82-14.32)，腫瘤復發風險(HR)降低47％，差異有顯著統計學意義(HR=0.53，95％CI：0.30-0.95，p=0.0289)。本試驗允許交叉，截止統計日期，兩組的中位總生存期均未獲得。主要有效性結果見表10、圖4。
表10：ALTER01031的主要有效性結果(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖4：ALTER01031研究無進展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
進展性、局部晚期或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌
在一項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥治療局部晚期或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的有效性。試驗納入113例具有可測量病灶、無法手術的放射性碘難治的局部晚期或轉移性分化型甲狀腺癌患者，其中安羅替尼組76例。
截止2020年1月1日，安羅替尼組中位無進展生存期40.5月(95％Cl：28.29，-)，安慰劑組8.4月(95％CI：5.59-13.80)，腫瘤復發風險(HR)降低79％，差異有顯著統計學意義(HR=0.21，95％CI：0.12-0.37，p＜0.0001)。本試驗允許交叉，不考慮后續24例安慰組患者進展后使用安羅替尼治療的干擾，安慰組中位OS為52.8月(95％CI：24.81，-)，試驗組OS尚未達到(95％CI：50.73，-)，試驗組OS有獲益趨勢(HR=0.57，95％Cl：(0.29-1.12)，p=0.0976)，主要有效性結果見表11、圖5。
入組前12個月內有影像學進展的共91例，其中安羅替尼組62例；入組前12個月內有影像學進展，同時滿足TSH抑制劑治療下TSH≤0.5mIU/L，和放射性碘難治[定義為(1)病灶不具有碘親和性：低碘飲食、充分TSH升高(≥30mIU/L)條件下RAI掃描后證實不存在RAI攝取、或(2)RAI積累劑量≥600mCi或22GBq且距離入組至少間隔3個月、或(3)雖然RAI治療時存在碘-131親和性，但放射學檢查證實RAI治療后的12個月內出現疾病進展]的有74例，其中安羅替尼組54例。針對以上2類人群進行療效分析，提示安羅替尼較安慰劑在PFS、OS、ORR與整體人群獲益趨勢一致，且存在統計學差異，見表12。
表11：ALTER01032的主要有效性結果(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖5：安羅替尼治療分化型甲狀腺癌無進展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
表12：ALTER01032的主要有效性結果在特定患者人群的療效分析(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；ORR：客觀緩解率。
子宮內膜癌
在一項單臂臨床試驗中評價了安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗注射液治療非
MSI-H/dMMR的復發性或轉移性子宮內膜癌的有效性。
TQB2450-Il-08是一項開放、多中心、單臂的II期臨床試驗，入組既往接
受過1-2線全身標準化療方案治療失敗或不能耐受的非MSI-H/dMMR復發性或
轉移性子宮內膜癌患者，接受貝莫蘇拜單抗注射液聯合鹽酸安羅替尼膠囊治
療。鹽酸安羅替尼的劑量為每次12mg，每日1次，連續服藥2周，停藥1周;
TQB24501200mg，每21天給藥一次；21天為一個治療周期，治療直至疾病
進展或毒性不耐受。研究主要療效終點為獨立影像評估(IRC)的客觀緩解率
（ORR)，治療期間前54周每6周進行一次療效評估，往后每12周進行一次。
若疑似假性進展，至少4周后再次確認是否疾病進展。本研究注冊階段入組滿
足復發/難治標準的患者81例。
截止2024年5月9日，81例患者的中位隨訪時間為27.56（25.53,30.00)。
受試者基線特征：均為中國人，中位年齡為60.5歲，其中25.93％為65歲或以
上;ECOG體質狀況評分為0(35.00％)或1(65.00％)；所有受試者既往均
接受過針對EC的全身治療：80.25％接受過一線全身治療，19.75％接受過二線
全身治療；81例受試者均為非MSI-H/dMMR。
注：本研究非MSI、dMMR的檢測由中心實驗室完成；其中MSI狀態檢測
采用熒光PCR-毛細管電泳法，檢測試劑盒已獲批用于微衛星不穩定檢測。
MMR通過免疫組織化學方法檢測MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，檢測所用抗
體均獲得進口醫療器械備案。
基于IRC評估的關鍵有效性結果見表14.
備注：每月按30.4375天計;NE：基于分析截止日期的數據，刪失例數較
多，事件數較少，尚不足以算出置信區間的上限。CR：完全緩解；PR：部分
緩解；SD:疾病穩定;ORR:CR PR;DCR:CR PR SD。
基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數據，有效性和安
全性尚待上市后進一步確證。本適應癥的完全批準將取決于正在開展的確證性
隨機對照臨床試驗能否證實貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼膠囊治療臨床獲益。

藥理作用
安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。激酶抑制試驗結果顯示，安羅替尼可抑制VEGFR1(IC50為26.9nM)、VEGFR2(IC50為0.2nM)、VEGFR3(IC50為0.7nM)、c-Kit(IC50為14.8nM)、PDGFRβ(IC50為115nM)的激酶活性。
體外試驗結果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細胞株(786-O、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1)的增殖，IC50在3.0～12.5μM之間；在HUVECs細胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化，在Mo7e細胞中可顯著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化，在U87MG細胞中可顯著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關蛋白的磷酸化；可顯著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、遷移、小管形成；可抑制大鼠動脈環微血管樣結構的形成。
毒理研究
一般毒理：SD大鼠連續26周經口給予安羅替尼0.2、0.8和3.0mg/kg，停藥恢復6周，未見不良反應劑量(NOAEL)為0.8mg/kg，按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人)的0.65倍；在3.0mg/kg出現明顯毒性反應，毒性靶器官為牙齒和腎臟。Beagle犬連續39周經口給予安羅替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停藥恢復6周，NOAEL＜0.02mg/kg，按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人)的0.05倍，主要毒性反應為小動脈/微動脈動脈炎及其繼發性改變。
遺傳毒性：安羅替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞(CHL)染色體畸變試驗以及小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：生育力和早期胚胎發育毒性試驗中，大鼠經口給予安羅替尼0.25、1.0、4.0mg/kg，雄鼠可見雙側附睪體積減小(1/24)、輕微～輕度前列腺萎縮(10/24)、輕微～中度精囊腺萎縮(13/24)；雌鼠可見黃體數、著床腺數、妊娠率、受孕率、胎盤、子宮、卵巢重量或系數降低，子宮腺、妊娠黃體萎縮及黃體囊腫，吸收胎數、著床前/后/總丟失率升高，活胎數降低。該試驗NOAEL為1mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.8倍)。
胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠經口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見活胎胎盤重量減輕，早期吸收胎增加，著床后丟失增加，妊娠子宮重量減輕，胎仔個體發育小，畸胎個數及發生畸形胎的窩數明顯增加(179/200只，22/22窩)，主要畸形表現為水腫、短尾或無尾、卷尾；胎仔腦室擴大的發生率增加；胎仔尾椎、胸骨柄、劍突、掌骨和近端指(跖)骨骨化點減少，胎仔第Ⅲ、Ⅳ胸骨、顱骨、腰椎和胸椎發育不全的發生率增加，肋骨畸形的發生率增加。該試驗NOAEL＜0.3mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍)。
妊娠兔經口給予安羅替尼0.15、0.3、0.9mg/kg，可見妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重量及子宮、卵巢臟器重量/系數降低，黃體數、著床腺數、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎數降低，吸收胎數、丟失率升高，胎仔發育遲緩(重量降低、骨骼骨化數/程度降低)，外觀、內臟及骨骼變異率或畸形率升高。該試驗NOAEL＜0.15mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍)。
圍產期生殖毒性試驗中，大鼠經口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見親代母鼠死亡，吸收胎數、死胎數、有死胎孕鼠百分率升高，體重及攝食量、妊娠率降低；子代大鼠出生存活率、哺育成活率、體重降低。親代母鼠及F1代大鼠的NOAEL為0.6mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.5倍)。安羅替尼可分泌進入乳汁，其在乳汁中的濃度約為血藥濃度的30～50％。
致癌性：安羅替尼尚未進行致癌性研究。

吸收
12例健康受試者空腹口服安羅替尼膠囊5mg，安羅替尼血漿濃度平均達峰時間為9.3小時，體內消除較慢，平均消除半衰期為113小時。高脂飲食可降低鹽酸安羅替尼膠囊的口服生物利用度，與高脂食物同時服用時安羅替尼的體內總暴露量約為空腹給藥的80％。低中脂飲食對本品的生物利用度影響未知。
19名實體瘤患者中單次空腹口服10、12及16mg安羅替尼膠囊后，原形藥物血漿濃度平均達峰時間約為6～11h；平均消除半衰期為95～116h；在10～16mg劑量范圍內，安羅替尼的體內暴露水平與給藥劑量呈正相關，但線性關系不確定。未見明顯性別差異。15名實體瘤患者采用12mg劑量每天用藥1次，連續用藥2周停藥1周為一個給藥周期進行給藥后，受試者體內原形藥物的血漿藥物濃度在連續給藥第14天后達到峰值。在第一個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到21.1～121ng/mL，停藥一周后安羅替尼血藥濃度下降至5.05～28.5ng/mL；第二個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到22.1～101ng/mL。經過2個周期用藥后，第二周期與第一周期原形藥物的血漿藥物濃度未見明顯變化。
分布
晚期腫瘤受試者單次空腹口服12mg和16mg鹽酸安羅替尼膠囊后，平均表觀分布容積為2061～3312L。用平衡透析法(體外)測得安羅替尼人血漿蛋白結合率為93％，在300～1200ng/mL范圍內無濃度依賴。
代謝
安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，其次經CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代謝；安羅替尼不是P-糖蛋白的底物。
排泄
在一項14C標記的安羅替尼物質平衡的人體試驗中，腫瘤患者受試者單次口服12mg鹽酸安羅替尼膠囊2648小時(110天)后，檢測到安羅替尼及其主要代謝產物經糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的62.04％，其中經糞便的排泄量為劑量的48.52％，經尿液的排泄量為服藥劑量的13.52％。
特殊人群
尚未針對特殊人群如肝腎功能不全人群進行藥代動力學研究。

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