特羅凱（鹽酸厄洛替尼片） 150mg*30片

作用機(jī)制厄洛替尼的臨床抗腫瘤作用機(jī)理尚未完全明確。厄洛替尼能抑制與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化。對(duì)其它酪氨酸激酶受體是否有特異性抑制作用尚未完全明確。EGFR表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。在臨床前研究中沒(méi)有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在基因毒性研究中，厄洛替尼既無(wú)遺傳毒性，也無(wú)致畸變作用。已經(jīng)開(kāi)始在大鼠和小鼠中開(kāi)展長(zhǎng)期致癌性研究，6個(gè)月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。在一系列體外實(shí)驗(yàn)（細(xì)菌突變、人淋巴細(xì)胞染色體畸變和哺乳細(xì)胞突變）和體內(nèi)小鼠骨髓微核實(shí)驗(yàn)中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。厄洛替尼不影響雌性和雄性大鼠的生育能力。當(dāng)家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（每日150mg的AUC）3倍時(shí)可以出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達(dá)到大約人的血漿濃度（根據(jù)AUC）時(shí)在家兔和大鼠中不會(huì)增加胚胎/胎兒死亡和流產(chǎn)。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根據(jù)mg/㎡計(jì)算相當(dāng)于臨床劑量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。家兔和大鼠中未觀察到致畸作用。

尚缺乏在中國(guó)人中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的數(shù)據(jù)。以下資料來(lái)自國(guó)外臨床研究。厄洛替尼口服后大約60％吸收，與食物同服生物利用度明顯提高到幾乎100％。半衰期大約為36小時(shí)，主要通過(guò)CYP3A4代謝清除，另有小部分通過(guò)CYP1A2代謝。吸收和分布厄洛替尼口服150mg劑量時(shí)厄洛替尼的生物利用度大約為60％，用藥后4小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達(dá)到幾乎100％。吸收后大約93％厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）結(jié)合。厄洛替尼的表觀分布容積為232升。代謝和清除體外細(xì)胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，少量通過(guò)CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代謝。口服100mg劑量后，可以回收到91％的藥物，其中在糞便中為83％（1％劑量為原形），尿液中為8％（0.3％劑量為原形）。591例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動(dòng)力學(xué)分析表明中位半衰期為36.2小時(shí)。因此達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7～8天。清除率與年齡之間無(wú)明顯相關(guān)性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24％。特殊人群肝功能異常患者厄洛替尼主要在肝臟清除。目前無(wú)肝功能異常或肝臟轉(zhuǎn)移對(duì)厄洛替尼藥代動(dòng)力學(xué)影響的資料。（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]－肝功能異常患者，[不良反應(yīng)]和[用法用量]－劑量調(diào)整）。腎功能異常患者單劑給藥后尿中分泌少于9％。在腎功能異常的患者中未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。相互作用厄洛替尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，因此推測(cè)CYP3A4的抑制劑會(huì)使其暴露增加。與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時(shí)厄洛替尼的AUC提高了2/3（見(jiàn)[藥物相互作用]、[用法用量]中的劑量調(diào)整部分）。治療前使用或者同時(shí)使用CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時(shí)使厄洛替尼的AUC下降2/3（見(jiàn)[藥物相互作用]和[用法用量]中的劑量調(diào)整部分）。在一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有發(fā)生顯著的相互影響。

本品必須在有此類藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 厄洛替尼單藥用于非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。無(wú)證據(jù)表明進(jìn)展后繼續(xù)治療能使患者受益。 劑量調(diào)整 1.患者出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的肺部癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱，應(yīng)暫停厄洛替尼治療進(jìn)行診斷評(píng)估。如果確診是ILD (間質(zhì)性肺病) ，則應(yīng)停用厄洛替尼，并給予適當(dāng)?shù)闹委?。肝功能衰竭或胃腸穿孔的患者應(yīng)停止使用厄洛替尼。脫水且有腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者、患嚴(yán)重大皰、水泡或剝脫性皮膚病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼 2.腹瀉通常可用洛哌丁胺控制。嚴(yán)重腹瀉洛哌丁胺無(wú)效或出現(xiàn)脫水的患者需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者也需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。 3.如果必須減量，厄洛替尼應(yīng)該每次減少50mg。 4.同時(shí)使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑如阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素 (TAO) 、伏立康唑等藥物或者葡萄柚、葡萄柚汁時(shí)應(yīng)考慮減量，否則可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同樣，同時(shí)使用CYP3A4與CYPIA2共同抑制劑 (如環(huán)丙沙星) 的患者，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)減少厄洛替尼用量。 5.治療前使用CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可減少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。應(yīng)考慮使用無(wú)CYP3A4誘導(dǎo)活性的其它可替代藥物。如果沒(méi)有可替代藥物，厄洛替尼的劑量可考慮高于150mg，但需密切監(jiān)測(cè)安全性。與利福平合用時(shí)厄洛替尼最大研究劑量為450mg。如果增加厄洛替尼的劑量，則當(dāng)停止利福平或其它誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)迅速將厄洛替尼再減少到初始劑量。其它CYP3A4誘導(dǎo)劑包括但不限于利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草 (St.JohnsWort) ，如果可能也應(yīng)避免使用這些藥物。 6.厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝和膽道分泌。雖然中度肝功能損傷患者 (Child-Pugh分級(jí)7-9) 的厄洛替尼暴露量與肝功能正常患者類似，厄洛替尼應(yīng)慎用于肝臟功能損傷的患者。總膽紅素>3×ULN的患者應(yīng)慎用厄洛替尼。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，例如總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼。檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常持續(xù)加重時(shí)，應(yīng)在達(dá)到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時(shí)增加肝功能檢查監(jiān)測(cè)頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素>3×ULN和/或轉(zhuǎn)氨酶>5×ULN，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼。 7.尚未進(jìn)行腎損傷患者 (血清肌酐濃度>1.5×ULN) 的療效和安全性研究。基于藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，輕度或中度腎損傷患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整 。不推薦嚴(yán)重腎損傷患者使用厄洛替尼。 8.已證實(shí)吸煙會(huì)導(dǎo)致厄洛替尼暴露量降低50-60％。吸煙NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受劑量為300mg。給予繼續(xù)吸煙患者高于推薦起始劑量厄洛替尼的療效和長(zhǎng)期安全性 (>14天) 尚未確證。若厄洛替尼用量已提高，患者停止吸煙后應(yīng)立即減少至批準(zhǔn)的起始劑量。

安全性資料來(lái)自國(guó)外856例厄洛替尼單藥治療的癌癥患者，308例接受厄洛替尼100或150mg聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼與化療同時(shí)治療的患者。服用厄洛替尼治療NSCLC、胰腺癌和其它晚期實(shí)體腫瘤的患者中有報(bào)告嚴(yán)重的不良事件，包括致命的事件（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]警告－肺臟毒性和[用法用量]劑量調(diào)整）。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在17個(gè)國(guó)家731例既往至少一個(gè)化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，進(jìn)行了隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)BR.21，患者按2:1的比例隨機(jī)接受每日一次厄洛替尼150mg或者安慰劑治療，直到疾病進(jìn)展或有不能接受的毒性反應(yīng)。不計(jì)原因最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮疹（75％）和腹瀉（54％）。多為1度或2度，無(wú)需中斷用藥即可處理。厄洛替尼治療的患者3/4度的皮疹和腹瀉發(fā)生率分別為9％和6％。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗(yàn)的比例均為1％。分別有6％和1％的患者因皮疹和腹瀉需要減量。BR.21中出現(xiàn)皮疹的中位時(shí)間為8天，出現(xiàn)腹瀉的中位時(shí)間為12天。在BR.21中，厄洛替尼治療組有至少10％的患者發(fā)生不良事件，較安慰劑組高（≥3％），NCI-CTC分級(jí)總結(jié)見(jiàn)表1。表中所列為申辦者評(píng)估為厄洛替尼治療相關(guān)的不良反應(yīng)。表1：BR.21研究中厄洛替尼組發(fā)生率較安慰劑組高（≥3％）且發(fā)生率≥10％的不良事件厄洛替尼 N=485 安慰劑 N=242 　NCI-CTC分級(jí) 任何 3度 4度 任何 3度 4度 　藥物不良反應(yīng)名詞 ％ ％ ％ ％ ％ ％ 　有AE的總患者 99 40 22 96 36 22 　感染和侵染 　感染* 24 4 0 15 2 0 　代謝和營(yíng)養(yǎng)異常 　食欲下降 52 8 1 38 5 <1 　眼疾 　結(jié)膜炎 12 <1 0 2 <1 0 　干燥性角結(jié)膜炎 12 0 0 3 0 0 　呼吸道、胸部和縱隔異常 　呼吸困難 41 17 11 35 15 11 　咳嗽 33 4 0 29 2 0 　胃腸道異常 　腹瀉 54 6 <1 18 <1 0 　惡心 33 3 0 24 2 0 　嘔吐 23 2 <1 19 2 0 　口腔炎 17 <1 0 3 0 0 　腹痛 11 2 <1 7 1 <1 　皮膚和皮下組織異常 　皮疹 75 8 <1 17 0 0 　瘙癢 13 <1 0 5 0 0 　皮膚干燥 12 0 0 4 0 0 　全身不適和用藥部位情況 　乏力 52 14 4 45 16 4 * 嚴(yán)重感染，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞缺乏，包括肺炎、膿血癥和蜂窩織炎。在厄洛替尼150mg單藥治療的NSCLC患者中可觀察到肝功能檢查異常（包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素升高）。升高主要為一過(guò)性或與肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān)。厄洛替尼和安慰劑治療患者出現(xiàn)2度ALT升高（>2.5～5.0倍正常上限）分別為4％和<1％。厄洛替尼治療患者中未出現(xiàn)3度ALT升高（>5.0～20.0倍正常上限）。肝功能異常嚴(yán)重時(shí)要考慮劑量減量或暫停治療（參見(jiàn)[用法用量]劑量調(diào)整）。胰腺癌接受100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是乏力、皮疹、惡心、食欲不振和腹瀉。在厄洛替尼＋吉西他濱治療組中，接受治療患者3/4度皮疹和腹瀉的發(fā)生率各為5％，中位發(fā)生時(shí)間分別為10天和15天，各導(dǎo)致2％的患者進(jìn)行減量治療，不超過(guò)1％的患者停藥。150mg組（23例）中特定的一些不良反應(yīng)，包括皮疹的發(fā)生率更高，以至減量或者停藥更加頻繁。關(guān)鍵研究PA.3中，100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療組至少10％的患者發(fā)生不良事件，不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑＋吉西他濱組（≥3％），不良事件的NCI-CTC分級(jí)總結(jié)見(jiàn)表2。表中所列為申辦者評(píng)估為厄洛替尼治療相關(guān)的不良反應(yīng)。表2：PA.3研究中100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療組發(fā)生率≥10％且較安慰劑＋吉西他濱治療組高（≥3％）的不良事件厄洛替尼＋吉西他濱1000mg/㎡IV，N=259 安慰劑＋吉西他濱1000mg/㎡IV，N=256 　NCI-CTC分級(jí) 任何 3度 4度 任何 3度 4度 　藥物不良反應(yīng)名詞 ％ ％ ％ ％ ％ ％ 　疲勞 73 14 2 70 13 2 　皮疹 69 5 0 30 1 0 　惡心 60 7 0 58 7 0 　食欲下降 52 6 <1 52 5 <1 　腹瀉 48 5 <1 36 2 0 　腹痛 46 9 <1 45 12 <1 　嘔吐 42 7 <1 41 4 <1 　體重下降 39 2 0 29 <1 0 　感染* 39 13 3 30 9 2 　浮腫 37 3 <1 36 2 <1 　發(fā)熱 36 3 0 30 4 0 　便秘 31 3 1 34 5 1 　骨痛 25 4 <1 23 2 0 　呼吸困難 24 5 <1 23 5 0 　口腔粘膜炎 22 <1 0 12 0 0 　肌痛 21 1 0 20 <1 0 　抑郁 19 2 0 14 <1 0 　消化不良 17 <1 0 13 <1 0 　咳嗽 16 0 0 11 0 0 　眩暈 15 <1 0 13 0 <1 　頭痛 15 <1 0 10 0 0 　失眠 15 <1 0 16 <1 0 　脫發(fā) 14 0 0 11 0 0 　焦慮 13 1 0 11 <1 0 　神經(jīng)病變 13 1 <1 10 <1 0 　腸胃脹氣 13 0 0 9 <1 0 　寒戰(zhàn) 12 0 0 9 0 0 * 嚴(yán)重感染，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞缺乏，包括肺炎、膿血癥和蜂窩織炎。在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中10例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率3.9％）。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率1.2％）。3或4度血栓事件，包括深靜脈血栓的總體發(fā)生率在兩個(gè)治療組中類似：厄洛替尼＋吉西他濱組為11％，安慰劑＋吉西他濱組為9％。厄洛替尼＋吉西他濱組與安慰劑＋吉西他濱組相比，3或4度血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室毒性未見(jiàn)差異。在厄洛替尼＋吉西他濱組中發(fā)生率在5％以下的嚴(yán)重不良事件（≥NCI-CTC3度）包括昏厥、心律不齊、腸梗阻、胰腺炎、溶血性貧血包括血小板減少引起的微血管溶血性貧血、心肌梗塞/心肌缺血、腦血管意外包括腦出血以及腎功能不全（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]警告）。接受厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST和膽紅素升高）。表3中列出了發(fā)生的NCI-CTC最嚴(yán)重級(jí)別的肝功能異常。如果肝功能變化嚴(yán)重的話應(yīng)該考慮減少厄洛替尼的用量或者停藥（見(jiàn)[用法用量]劑量調(diào)整部分）。表3：胰腺癌治療患者的肝功能檢查異常（最嚴(yán)重NCI-CTC分級(jí)）：100mg組厄洛替尼＋吉西他濱1000mg/㎡IV，N=259 安慰劑＋吉西他濱1000mg/㎡IV，N=256 　NCI-CTC分級(jí) 2度 3度 4度 2度 3度 4度 　膽紅素 17％ 10％ <1％ 11％ 10％ 3％ 　ALT31％ 13％ <1％ 22％ 9％ 0％ 　AST 24％ 10％ <1％ 19％ 9％ 0％ 其他的觀察資料（基于所有的臨床研究數(shù)據(jù)）安全性資料來(lái)自800多例至少接收一劑150mg厄洛替尼單藥治療的患者，以及300多例接受厄洛替尼100或150mg聯(lián)合吉西他濱治療的患者。 以下的不良反應(yīng)是在接受厄洛替尼150mg單藥治療或者厄洛替尼100mg或150mg與吉西他濱聯(lián)合治療的患者中觀察到的。以下的術(shù)語(yǔ)用于對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行分級(jí)：非常常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100，<1/10）；不常見(jiàn)（≥1/1,000，<1/100）；罕見(jiàn)（≥1/10,000，<1/1000）；非常罕見(jiàn)（<1/10,000），包括單個(gè)報(bào)告。非常常見(jiàn)的不良反應(yīng)見(jiàn)表1和表2 ，其他頻率的不良反應(yīng)分類總結(jié)如下。胃腸道異常：在NSCLC試驗(yàn)和胰腺癌的聯(lián)合用藥試驗(yàn)中報(bào)道了常見(jiàn)的消化道出血， 一些與同時(shí)服用華法令或者非甾體類抗炎藥物有關(guān)（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比升高和出血可能部分）。這些報(bào)道包括消化器官潰瘍出血（胃炎、胃與十二指腸潰瘍）、咯血、便血、黑糞癥以及可能的結(jié)腸炎出血（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。肝功能異常：厄洛替尼的臨床試驗(yàn)中經(jīng)常觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST、膽紅素升高），PA3研究中尤其常見(jiàn)。大部分為輕到中度，呈一過(guò)性或與肝轉(zhuǎn)移有關(guān)。厄洛替尼使用期間報(bào)告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見(jiàn)病例。致混淆因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。眼疾：角膜炎在厄洛替尼的臨床試驗(yàn)中經(jīng)常發(fā)生。結(jié)膜炎在胰腺癌的試驗(yàn)中經(jīng)常發(fā)生。角膜潰瘍非常罕見(jiàn)，為接受厄洛替尼治療患者粘膜炎癥的并發(fā)癥。呼吸道、胸部和縱隔異常：厄洛替尼治療NSCLC和其他進(jìn)展性實(shí)體瘤時(shí)，有報(bào)道患者發(fā)生嚴(yán)重的間質(zhì)性肺病（ILD）樣事件包括死亡（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。鼻衄在NSCLC和胰腺癌試驗(yàn)中均有報(bào)道。皮膚和皮下組織異常：皮膚干燥常見(jiàn)于胰腺癌的試驗(yàn)中。脫發(fā)常見(jiàn)于NSCLC的試驗(yàn)中。總體上，無(wú)論是單藥治療還是與吉西他濱聯(lián)合使用，厄洛替尼的安全性在女性與男性之間以及年輕人與65歲以上老年人之間無(wú)顯著差別，在白種人和亞洲患者之間也無(wú)差別（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[老年人用藥]）。

本品必須在有此類藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，并僅在國(guó)家腫瘤藥物臨床試驗(yàn)基地或三級(jí)甲等醫(yī)院使用。厄洛替尼可能存在臨床上顯著的藥物相互作用。警告肺毒性因NSCLC、胰腺癌或其它實(shí)體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報(bào)道嚴(yán)重間質(zhì)性肺病樣事件，包括致命的情況。在隨機(jī)單藥治療NSCLC試驗(yàn)中（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]），間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率（0.8％）在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗(yàn)中－聯(lián)合吉西他濱（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]），間質(zhì)性肺病樣事件的發(fā)生率在厄洛替尼＋吉西他濱組為2.5％，在安慰劑＋吉西他濱組為0.4％。所有試驗(yàn)中（包括無(wú)對(duì)照組試驗(yàn)和有同時(shí)化療的試驗(yàn)）共4900例厄洛替尼治療患者總的發(fā)生率約為0.6％。懷疑為間質(zhì)性肺病樣事件的患者的診斷報(bào)告包括肺炎、放射性肺炎、過(guò)敏性肺炎、間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺病、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺浸潤(rùn)和齒槽炎。癥狀可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出現(xiàn)。大多數(shù)病例合并有其它引起間質(zhì)性肺病的因素，如同時(shí)或既往的化療、既往放療、之前存在的間質(zhì)性肺病、轉(zhuǎn)移性肺疾病或肺部感染。一旦出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的不能解釋的肺部癥狀如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱時(shí)，在診斷評(píng)價(jià)時(shí)要暫時(shí)停止厄洛替尼治療。一旦確診是ILD（間質(zhì)性肺病），如果必要?jiǎng)t停止厄洛替尼治療，并給予適當(dāng)?shù)闹委煟▍⒁?jiàn)[不良反應(yīng)]和[用法用量]）。腹瀉、脫水、電解質(zhì)失衡和腎衰接受厄洛替尼治療的患者可能發(fā)生腹瀉，中度或重度腹瀉應(yīng)給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對(duì)嚴(yán)重或持續(xù)的脫水相關(guān)腹瀉、惡心、厭食或者嘔吐，患者需停藥并對(duì)脫水采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧ㄒ?jiàn)[不良反應(yīng)]）。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭(包括致命)的嚴(yán)重脫水發(fā)生，主要是在接受同步化療的患者中。對(duì)發(fā)生嚴(yán)重性腹瀉或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，特別是存在高危險(xiǎn)因素的患者群（例如接受同步化療、有其它癥狀或疾病、或有包括年齡偏大等其它基礎(chǔ)因素的患者群），應(yīng)中斷厄洛替尼治療，并采取適當(dāng)措施對(duì)患者進(jìn)行靜脈補(bǔ)液。補(bǔ)液的同時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行腎功能及血電解質(zhì)包括血鉀的監(jiān)測(cè)。心肌梗塞/心肌缺血在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發(fā)生心肌梗塞（發(fā)生率1.2％），其中1例由于心肌梗塞死亡。腦血管意外在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生腦血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒(méi)有腦血管意外。血小板減少引起的微血管溶血性貧血在胰腺癌臨床試驗(yàn)中，在厄洛替尼/吉西他濱組中2例患者（發(fā)生率0.8％）發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。兩位患者均為同時(shí)使用了厄洛替尼和吉西他濱。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒(méi)有發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。肝炎、肝衰竭厄洛替尼使用期間報(bào)告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見(jiàn)病例。致混淆因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。因此，這類患者應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢查。出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常者應(yīng)停止服用厄洛替尼（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。肝功能異常患者離體和在體實(shí)驗(yàn)均證明厄洛替尼主要在肝臟清除。因此肝功能異常的患者厄洛替尼的暴露量增加（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]特殊人群－肝臟功能異常患者和[用法用量]劑量調(diào)整）。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比升高和出血可能臨床試驗(yàn)中報(bào)告了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比（INR）升高和少見(jiàn)的出血事件，包括胃腸道出血和非胃腸道出血，一些和同時(shí)使用了華法令有關(guān)。服用華法令或其它雙香豆素類抗凝藥的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或INR（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。

厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝，主要通過(guò)CYP3A4，少量通過(guò)CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通過(guò)這些酶代謝或者酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑均有可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用。CYP3A4強(qiáng)抑制劑可以降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通過(guò)抑制CYP3A4代謝活性導(dǎo)致厄洛替尼暴露增加（平均厄洛替尼暴露增加86％[AUC]），Cmax增加69％。厄洛替尼與CYP3A4和CYP1A2抑制劑環(huán)丙沙星聯(lián)合時(shí)，厄洛替尼的暴露量[AUC]及Cmax本別增加39％和17％。因此，厄洛替尼與CYP3A4強(qiáng)抑制劑或與CYP3A4/CYP1A2抑制劑聯(lián)合時(shí)應(yīng)注意，一旦發(fā)現(xiàn)毒性作用，應(yīng)當(dāng)降低厄洛替尼劑量。CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑可提高厄洛替尼的代謝，顯著降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，給予150mg厄洛替尼后利福平（600mg每天1次服用7天）通過(guò)誘導(dǎo)CYP3A4代謝活性導(dǎo)致厄洛替尼的平均AUC降低69％。若治療前已使用或治療中并用利福平，單劑給藥450mg后厄洛替尼的平均暴露量[AUC]是未經(jīng)利福平治療時(shí)單劑給藥150mg厄洛替尼后的57.5％。如可能，應(yīng)選擇其他不具強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)性的藥物治療。對(duì)于需要采用厄洛替尼＋強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平）治療的患者，應(yīng)在密切監(jiān)控藥物安全性情況下考慮將劑量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考慮將劑量進(jìn)一步增至450mg，同時(shí)密切監(jiān)控藥物安全性。此條件下未對(duì)更高的劑量進(jìn)行研究。厄洛替尼預(yù)治療或合用對(duì)原型CYP3A4底物咪達(dá)唑侖和紅霉素的清除率沒(méi)有影響。因此，與其他CYP3A4底物清除之間顯著的相互作用也不可能發(fā)生。咪達(dá)唑侖口服利用度似乎降低了24％，但這并非CYP3A4活性的影響所致。厄洛替尼的溶解度與pH值相關(guān)。pH值升高時(shí)，厄洛替尼的溶解性降低。厄洛替尼與質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑合用，厄洛替尼暴露[AUC]和最大濃度[Cmax]分別降低了46％和61％。Tmax或半衰期無(wú)變化。因此，影響上消化道pH值的藥物可能會(huì)改變厄洛替尼的溶解度，從而改變其生物利用度。在與這些藥物同用時(shí)增加厄洛替尼的劑量不太可能補(bǔ)償暴露量的減少。吸煙可能會(huì)降低厄洛替尼的血漿濃度，建議吸煙者戒煙（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。