艾樂妥（阿哌沙班片） 2.5mg*14片

出血風險
與其他的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴密監測出血征象。阿哌沙班應慎用于伴有以下出血風險的患者：先天性或獲得性出血疾病；活動性胃腸道潰瘍疾病；細菌性心內膜炎；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術。如果發生嚴重出血，應停用阿哌沙班(參見[藥物過量])。
腎損害
輕度或中度腎損害患者無需調整劑量(參見[藥代動力學])。
在重度腎損害(肌酐清除率為15-29ml/min)患者中的有限臨床數據表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升高，由于可能增加出血風險，阿哌沙班單獨或聯合乙酰水楊酸用于這些患者時應謹慎(參見[藥代動力學])。
由于尚無肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班(參見[藥代動力學])。
老年患者
阿哌沙班與乙酰水楊酸聯合用于老年患者的臨床經驗有限。因可能增加出血風險，老年患者聯合服用這兩種藥應謹慎。
肝損害
阿哌沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者(參見[禁忌])。
不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班(參見[藥代動力學])。
對于輕度及中度肝損害的患者(Child Pugh A或B級)，應當謹慎服用阿哌沙班(參見[藥代動力學])。
由于肝酶升高ALT/AST>2*ULN或總膽紅素升高≥1.5*ULN的患者未入選臨床試驗，因此，阿哌沙班用于這些人群時應謹慎(參見[藥代動力學])。術前應常規檢測ALT。
髖骨骨折手術
目前尚無臨床試驗評價接受髖骨骨折手術患者服用阿哌沙班的有效性及安全性，因此，不推薦這些患者服用阿哌沙班。
輔料信息
本品中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應服用本品。
對駕駛及機械操作能力的影響
阿哌沙班對駕駛及機械操作能力無影響或該影響可以忽略。

阿哌沙班臨床研究項目旨在證明接受擇期髖或膝關節置換術的成年患者服用阿哌沙班預防靜脈血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者隨機分配到兩個關鍵性雙盲、國際多中心試驗中，比較阿哌沙班2.5mg每日兩次(4236例患者)和伊諾肝素40mg每日一次(4228例患者)的治療方案。其中有1262例年齡在75歲以上患者(阿哌沙班組618例)，1004例低體重(≤60kg)患者(阿哌沙班組499例)，1495例BMI指數≥33kg/m2(阿哌沙班組743例)患者及415例中度腎損害患者(阿哌沙班組203例)。
在ADVANCE-3試驗中，共入組5407例接受擇期髖關節置換術的患者，在ADVANCE-2試驗中，共入組3057例接受擇期膝關節置換術的患者。受試者口服阿哌沙班2.5mg，每日兩次，或皮下注射伊諾肝素40mg，每日一次。阿哌沙班首次給藥時間在術后12到24小時間，伊諾肝素則在術前9到15小時開始全身給藥。阿哌沙班及伊諾肝素的給藥時間在ADVANCE-3試驗均為32～38天，在 ADVANCE-2試驗均為10～14天。
根據ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8464例患者)，46％患有高血壓，10％患有高脂血癥，9％患有糖尿病，8％患有冠心病。
與伊諾肝素比較，在接受擇期髖關節置換術或膝關節置換術患者中，阿哌沙班顯著減少主要終點-所有VTE/全因死亡復合終點的發生率，以及重大的VTE終點事件-近端深靜脈血栓(DVT)，非致死性肺栓塞(PE)及VTE相關死亡的復合終點的發生率，統計學上具有優效性(見表2)
服用阿哌沙班2.5mg每日兩次的患者與伊諾肝素40mg每日一次相比，安全性終點一大出血事件、大出血和有臨床意義的非大(CRNM)出血的復合終點及所有出血事件的發生率相當(見表3)。所有的出血標準中均包括手術部位出血。
在ADVANCE-2試驗中，中國6個研究中心共180名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療(每治療組各90名)。在 ADVANCE-3試驗中，中國7個研究中心共245名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療(阿哌沙班組121名；伊諾肝素組124名)。
中國受試者中，阿哌沙班的總體有效性特點與研究總體結果一致。在中國亞組中，觀察到的阿哌沙班2.5mg BID治療組終點事件少于伊諾肝素40mg QD治療組(見表4)。
中國受試者中，阿哌沙班的總體安全性特征與全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中國受試者中是最安全的，并且耐受良好，整個試驗過程中報告的出血事件很少(見表5)。此外，中國受試者中的總體不良反應事件率更低，沒有中國受試者死亡。
在擇期髖關節和膝關節置換手術的患者中實施的II期和III期研究中，阿哌沙班組患者的出血、貧血和轉氨酶異常(如丙氨酸氨基轉移酶水平)等不良事件的總發生率在數字上少于伊諾肝素組。在膝關節置換手術研究中，意向治療期間阿哌沙班組有4例發生PE，伊諾肝素組無PE發生，原因不明。中國亞組研究中，兩組均無PE發生。

藥理作用
阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產生，并抑制血栓形成。在動物模型中進行的臨床前試驗結果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有抗栓作用，可預防動脈及靜脈血栓。
毒理研究
遺傳毒性：阿哌沙班Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎發育毒性試驗結果顯示，阿哌沙班給藥劑量達600mg/kg，母體毒性可見對凝血參數值的影響，未見對母體生育力的明顯影響，未見對子代生長發育的明顯影響；妊娠大鼠和妊娠家兔分別經口給予阿哌沙班達3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未見藥物相關的子代生長發育的明顯異常；大鼠圍產期生殖毒性試驗結果顯示，對母體生殖功能影響的NOAEL為1000mg/kg/天，對子代生長發育影響的NOAEL未25mg/kg/天。
致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿哌沙班104周致癌性試驗，雄性和雌性小鼠給藥劑量分別達1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未見與給藥劑量相關的腫瘤發生率增加。大鼠經口給予阿哌沙班劑量達600mg/kg/天，未見與藥物相關的腫瘤發生率增加。

吸收
在10mg劑量范圍內，阿哌沙班的絕對生物利用度約為50％。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小時達到最大濃度(Cmax)，進食對阿哌沙班10mg的AUC或Cmax無影響。阿哌沙班可以在進餐時或非進餐時服用。
在10mg劑量范圍內，阿哌沙班呈線性藥代動力學特征，具有劑量依賴性。當阿哌沙班劑量≥25mg時，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露參數表現為低至中度變異，其個體內變異系數(CV)約為20％，個體間約為30％。
分布
在人體內，與血漿蛋白結合率約為87％。分布容積(Vss)約為21升。
代謝
阿哌沙班生物轉化的主要位點是3-哌啶酮基的o-脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過CYP3A4/5代謝，很少部分通過CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代謝。原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關成分，未發現具有活性的循環代謝產物。阿哌沙班是轉運蛋白P-gp及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。
排泄
阿哌沙班可通過多種途徑清除。人體給予阿哌沙班后，約25％以代謝產物形成出現，絕大多數在糞便檢出。腎臟的排泄量約占總清除率的27％。此外，臨床試驗還發現額外的膽汁排泄，非臨床試驗發現額外的直接腸道排泄。阿哌沙班的總清除率約為3.3L/h，半衰期約為未12小時。
特殊人群
腎損害
腎損害對阿哌沙班的最大血漿濃度無影響。阿哌沙班暴露量隨腎功能(以肌酐清除率評估)的下降而增加。與肌酐清除率正常者相比，腎輕度損害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度損害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度損害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血漿濃度曲線下面積(AUC)分別升高16％、29％及44％。腎損害對阿哌沙班血漿濃度與抗FXa活性的關系無明顯影響。
肝損害
在一項比較輕度肝損害(Child Pugh A級，其中評分5分6例，評分6分2例)和中度肝損害患者(Child Pugh B級，其中評分7分6例，評分8分2例)和健康受試者(16例)的研究中，單詞給予阿哌沙班5mg后，肝損害患者阿哌沙班的藥代動力學及藥效學無變化，輕度或中度肝損害患者抗FXa活性及INR的變化與健康受試者相當。
老年患者
老年患者(大于65歲)的血漿濃度比年輕患者高，平均AUC大約升高32％。
性別
女性的阿哌沙班暴露量約比男性高18％，無需調整劑量。
人種及種族
I期臨床試驗的結果顯示，在白種/高加索人、亞洲人和黑人/非洲裔美國人之間，阿哌沙班的藥代動力學無明顯差異。對接受擇期髖關節或膝關節置換術后服用阿哌沙班的患者進行群體藥代動力學分析，結果與上述I期試驗結論一致。
體重
與體重在65kg～85kg的患者相比，體重>120kg者阿哌沙班暴露量約降低30％，體重<50kg者，暴露量升高約30％，無需調整劑量。
藥代動力學/藥效學關系
已對阿哌沙班血藥濃度與幾個藥效學終點(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關系進行了評價，阿哌沙班的給藥劑量范圍為0.5mg～50mg。阿哌沙班濃度與Xa因子活性之間的關系最符合線性模型。接受擇期髖或膝關節置換術的患者中的PK/PD關系，與健康受試者中結果一致。