本品的治療應(yīng)由在慢性 HCV 感染患者管理方面有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生實(shí)施并監(jiān)測(cè)。
劑量
成人
推薦劑量為每日一次，每次口服一片 400 mg 片劑，隨食物服用。
本品應(yīng)與其他藥品合用。不推薦單藥治療。另請(qǐng)參閱與本品合用藥品的處方信息。本品聯(lián)合治療的推薦合用藥品和治療持續(xù)時(shí)間見表 1。
表 1：Sovaldi 聯(lián)合治療成人推薦的同服藥品和治療持續(xù)時(shí)間
* 包括合并感染人類免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。
a. 對(duì)于先前接受過治療的 HCV 基因型 1 感染患者，尚無海外 3 期數(shù)據(jù)。對(duì)于接受 Sovaldi、利巴韋林和聚乙二醇干擾素 α 聯(lián)合治療的中國(guó)受試者，已獲得相關(guān)數(shù)據(jù)（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]和[臨床研究]，在存在慢性基因型 1、2、3 或 6 HCV 感染的中國(guó)成年患者中的臨床療效和安全性”章節(jié)）。
b. 應(yīng)考慮到治療持續(xù)時(shí)間有可能延長(zhǎng)而超過 12 周，最長(zhǎng)達(dá) 24 周；尤其是對(duì)于那些具有一種或多種曾與基于干擾素的治療應(yīng)答率較低相關(guān)的因素（例如，晚期纖維化/肝硬化、基線病毒濃度高、黑色人種、IL28B 非 CC 基因型以及先前對(duì)聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林治療無反應(yīng)）的亞組。
c.請(qǐng)參閱下面的特殊患者人群－等待肝移植的患者。
與 Sovaldi 合用時(shí)，利巴韋林的劑量需基于體重（< 75 kg = 1000 mg，≥ 75 kg = 1200 mg），且需將此劑量分成兩次隨食物口服。
有關(guān)與針對(duì) HCV 的其他直接作用抗病毒藥物合用的信息，請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]一節(jié)。
成人劑量調(diào)整
不建議減少 Sovaldi 的劑量。
如果索磷布韋與聚乙二醇干擾素 α 合用時(shí)，患者出現(xiàn)可能與該藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，那么應(yīng)減少聚乙二醇干擾素 α 劑量或停止使用。有關(guān)如何減少和/或停止聚乙二醇干擾素 α 給藥的其他信息，請(qǐng)參閱聚乙二醇干擾素 α 處方信息。
如果患者出現(xiàn)可能與利巴韋林有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，則應(yīng)調(diào)整利巴韋林劑量或停藥（如果合適），直至不良反應(yīng)緩解或嚴(yán)重程度降低。表 2 提供了根據(jù)患者的血紅蛋白濃度和心功能狀態(tài)進(jìn)行劑量調(diào)整和停藥的指導(dǎo)方針。
表 2：成人中與 Sovaldi 共同給藥時(shí)利巴韋林的劑量調(diào)整指導(dǎo)方針
在利巴韋林因?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)異常或臨床表現(xiàn)而被停用后，可以嘗試以每天 600 mg 的劑量重新開始給予利巴韋林，并進(jìn)一步增加劑量至每天 800 mg。不過，不建議將利巴韋林增加到最初指定劑量（每天 1000 mg 至 1200 mg）。
兒童人群
在 12 至 < 18 歲的青少年中，Sovaldi 的推薦劑量為每日一次，每次口服一片400 mg 片劑，隨食物服用。
本品應(yīng)與其他藥品合用。不推薦單藥治療。本品聯(lián)合治療的推薦治療方案和持續(xù)時(shí)間見表 3 和表 4。
表 3：接受 Sovaldi 治療的 12 至 < 18 歲青少年的推薦治療方案和持續(xù)時(shí)間
表 4：在 12 至 < 18 歲青少年中利巴韋林與 Sovaldi 聯(lián)合治療的給藥建議
*利巴韋林的日劑量基于體重而定，并且分兩次隨食物口服。
兒童人群中的劑量調(diào)整
不建議減少 Sovaldi 的劑量。
如果患者出現(xiàn)可能與利巴韋林有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，則應(yīng)調(diào)整利巴韋林劑量或停藥（如果合適），直至不良反應(yīng)緩解或嚴(yán)重程度降低。關(guān)于利巴韋林劑量調(diào)整或停藥指南，請(qǐng)參閱利巴韋林處方信息。
成人和青少年的停藥
如果與 Sovaldi 合用的其他藥品被永久停用，那么也應(yīng)停用 Sovaldi（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]）。
特殊患者人群
老年人
對(duì)于老年患者，無需調(diào)整劑量（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
腎功能損害
對(duì)于輕度或中度腎功能損害患者，無需調(diào)整 Sovaldi 劑量。尚未在重度腎功能損害（腎小球?yàn)V過率估計(jì)值 [eGFR]< 30 mL/min/1.73 m2）患者或需要進(jìn)行血液透析的終末期腎病 (ESRD) 患者中確定 Sovaldi 的安全性和適當(dāng)劑量（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
肝功能損害
對(duì)于輕度、中度或重度肝功能損害（Child-Pugh-Turcotte [CPT]分級(jí)為 A、B 或 C）患者，無需調(diào)整 Sovaldi 劑量（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。尚未確定 Sovaldi 在失代償性肝硬化患者中的安全性和療效。
等待肝移植的患者
等待肝移植的患者應(yīng)依據(jù)個(gè)人狀況評(píng)估用藥效益與風(fēng)險(xiǎn)以此指導(dǎo) Sovaldi 的用藥療程。
肝移植受者
在肝移植受者中，推薦 Sovaldi 與利巴韋林的合用時(shí)間為 24 周。推薦利巴韋林的起始劑量為 400 mg，分兩次隨食物口服。如果利巴韋林起始劑量的耐受性良好，可將劑量逐步上調(diào)至最高每日 1000 1200 mg（對(duì)于體重 < 75 kg 的患者，劑量為 1000 mg；對(duì)于體重 ≥ 75 kg 的患者，劑量為 1200 mg）。如果利巴韋林起始劑量耐受性不良，應(yīng)根據(jù)血紅蛋白水平臨床指征降低劑量。
兒童人群
尚未確定 Sovaldi 在兒童及 18 歲以下青少年患者中的安全性和療效。
給藥方法
薄膜衣片適用于口服。應(yīng)指導(dǎo)患者將片劑整片吞下。鑒于活性成分味苦，因此不可將薄膜衣片咀嚼或碾碎服用。該片劑應(yīng)隨食物服用。
應(yīng)指示患者如果在服藥 2 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)嘔吐，則應(yīng)再服用一片。如果在服藥超過 2 小時(shí)后出現(xiàn)嘔吐，則無需補(bǔ)服。這些建議基于索磷布韋和 GS 331007 的吸收動(dòng)力學(xué)（表明大部分劑量在給藥后 2 小時(shí)內(nèi)吸收）而定。
如漏服一劑藥物但仍在正常服藥時(shí)間后 18 小時(shí)內(nèi)，則應(yīng)指示患者盡快服用該片劑，之后患者應(yīng)在平常用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。若已超過 18 小時(shí)，則應(yīng)指示患者等至平常用藥時(shí)間時(shí)進(jìn)行下一次給藥。應(yīng)指示患者不可服用兩倍劑量。

國(guó)外臨床研究中成人的安全性特征總結(jié)
在索磷布韋合用利巴韋林或合用聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林的治療期間，最常報(bào)告的藥品不良反應(yīng)與利巴韋林和聚乙二醇干擾素 α 治療期間的預(yù)期安全性特征一致，預(yù)期藥品不良反應(yīng)的頻率或嚴(yán)重程度未增加。
不良反應(yīng)的評(píng)估基于五項(xiàng)國(guó)外3期臨床研究（包括對(duì)照研究和非對(duì)照研究）的匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行。
在接受安慰劑、12 周索磷布韋 利巴韋林、16 周索磷布韋 利巴韋林、24 周聚乙二醇干擾素 α 利巴韋林和 12 周索磷布韋 聚乙二醇干擾素 α 利巴韋林治療的受試者中，因不良反應(yīng)而永久停止治療的受試者比例分別為 1.4％、0.5％、0％、11.1％ 和 2.4％。
國(guó)外臨床研究中成人的不良反應(yīng)總結(jié)表
主要對(duì) Sovaldi 與利巴韋林的合用（并用或不并用聚乙二醇干擾素 α）進(jìn)行了研究。在此情況下，未發(fā)現(xiàn)特定發(fā)生于索磷布韋的藥品不良反應(yīng)。在接受索磷布韋 利巴韋林或索磷布韋 利巴韋林 聚乙二醇干擾素 α 治療的受試者中，最常發(fā)生的藥品不良反應(yīng)為疲勞、頭痛、惡心與失眠。
在索磷布韋 利巴韋林或索磷布韋 聚乙二醇干擾素 α 利巴韋林的聯(lián)合治療中，發(fā)現(xiàn)以下藥品不良反應(yīng)（表 5）。下面依據(jù)身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應(yīng)。頻率規(guī)定如下：非常常見 (≥ 1/10)、常見（≥ 1/100 到 < 1/10）、少見（≥ 1/1000 到 < 1/100）、罕見（≥ 1/10000 到 < 1/1000）或極罕見 (< 1/10000)。
表 5：國(guó)外臨床研究中索磷布韋 利巴韋林或索磷布韋 聚乙二醇干擾素 α 利巴韋林聯(lián)合治療時(shí)報(bào)告的藥品不良反應(yīng)
a. SOF = 索磷布韋；b. RBV = 利巴韋林；c. PEG = 聚乙二醇干擾素 α。
慢性 HCV 感染的中國(guó)成人患者中的安全性特征總結(jié)
在感染 HCV 的中國(guó)受試者中，索磷布韋合用利巴韋林或合用聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林時(shí)的安全性特征與國(guó)外 3 期臨床研究中觀察到的安全性特征基本相似。
在感染 HCV 的中國(guó)受試者中，因不良事件而永久停止治療（無論因果關(guān)系如何）的受試者比例較低：在接受 12 周索磷布韋 利巴韋林治療、24 周索磷布韋 利巴韋林治療和 12 周索磷布韋 聚乙二醇干擾素 α 利巴韋林治療的受試者中，這一比例分別為 1.6％ (1/64)、0.5％ (1/195) 和 0.8％ (1/130)。
在索磷布韋合用利巴韋林或合用聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林的治療期間，最常報(bào)告的不良事件與聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林治療期間的預(yù)期安全性特征大體一致。
在索磷布韋與利巴韋林的 12 周合用治療期間，最常見的治療相關(guān)不良事件如下：網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加（21.9％，14/64 名受試者）、貧血（10.9％，7/64 名受試者）和血紅蛋白降低（10.9％，7/64 名受試者）。
在索磷布韋與利巴韋林的 24 周合用治療期間，最常見的治療相關(guān)不良事件如下：網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加（16.4％，32/195 名受試者）、血膽紅素升高（16.9％，33/195 名受試者）和貧血（10.3％，20/195 名受試者）。
在索磷布韋與聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林的 12 周合用治療期間，最常見的治療相關(guān)不良事件如下：發(fā)熱（35.4％，46/130 名受試者）、血小板計(jì)數(shù)減少（26.9％，35/130 名受試者）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（26.9％，35/130 名受試者）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（24.6％，32/130 名受試者）、白細(xì)胞減少（20.8％，27/130 名受試者）、貧血（18.5％，24/130 名受試者）、中性粒細(xì)胞減少（16.9％，22/130 名受試者）、肌痛（14.6％，19/130 名受試者）、疲勞（13.8％，18/130 名受試者）、無力（13.8％，18/130 名受試者）、血紅蛋白降低（13.8％，18/130 名受試者）、頭痛（13.1％，17/130 名受試者）、頭暈（10.0％，13/130 名受試者）和血小板減少（10.0％，13/130 名受試者）。
其他特殊人群
HIV/HCV 合并感染
在合并感染 HCV/HIV 的受試者中，索磷布韋 利巴韋林的安全性特征與 3 期臨床研究中在接受索磷布韋 利巴韋林治療且只感染 HCV 的受試者中觀察到的安全性特征類似。
等待肝移植的患者
在肝移植前的 HCV 感染成人受試者中，索磷布韋 利巴韋林的安全性特征與 3 期臨床研究中在接受索磷布韋 利巴韋林治療的受試者中觀察到的安全性特征類似。
肝移植受者
在存在慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植成人受者中，索磷布韋 利巴韋林的安全性特征與 3 期臨床研究中在接受索磷布韋和利巴韋林治療的受試者中觀察到的安全性特征類似。在研究 0126 中，治療期間血紅蛋白降低情況非常常見，32.5％ 的受試者（13/40 名受試者）的血紅蛋白降至 < 10 g/dL，其中 1 名還降至< 8.5 g/dL。8名受試者 (20％) 接受依泊汀和/或血液制品治療。在 5 名受試者 (12.5％) 中因不良事件而停用、調(diào)整或中斷研究藥物。
兒童人群
Sovaldi 在 12 至 < 18 歲青少年中的安全性和療效基于一項(xiàng) 2 期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中接受 12 周（基因型 2 患者）和 24 周（基因型 3 患者）Sovaldi 利巴韋林治療的 50 名患者的數(shù)據(jù)而定。觀察到的不良反應(yīng)與在 Sovaldi 利巴韋林成人臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)一致（見表 5）。
選定不良反應(yīng)的說明
心律失常
當(dāng)索磷布韋與另一種 DAA（包括達(dá)拉他韋、西美瑞韋和來迪派韋）及合用藥物胺碘酮和/或其他降低心率的藥物聯(lián)合使用時(shí)，觀測(cè)到出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯情況（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。
疑似不良反應(yīng)的報(bào)告
藥品被批準(zhǔn)上市后疑似不良反應(yīng)的報(bào)告十分重要。如此可持續(xù)監(jiān)測(cè)使用該藥品的效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。在中國(guó)，要求醫(yī)療保健專業(yè)人員通過國(guó)家報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告任何疑似不良反應(yīng)。

概述
不建議 Sovaldi 以單藥治療形式給藥，應(yīng)與其他藥品合用來治療丙型肝炎感染。如果與 Sovaldi 合用的其他藥品被永久停用，那么也應(yīng)停用 Sovaldi（請(qǐng)參見[用法用量]）。在開始使用 Sovaldi 治療前，請(qǐng)查閱聯(lián)合處方藥品的處方信息。
重度心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯
當(dāng)索磷布韋與另一種直接作用抗病毒藥（DAA，包括達(dá)拉他韋、西美瑞韋和來迪派韋）及合用藥物胺碘酮（加或不加降低心率的其他藥物）聯(lián)合使用時(shí)，觀測(cè)到出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯情況。尚未確定機(jī)制。
整個(gè)索磷布韋加DAA 的臨床開發(fā)過程中，限制胺碘酮的合用。上述情況可能會(huì)危及生命，因此僅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治療的情況下，才能在接受 Sovaldi 和另一種 DAA 治療的患者中使用胺碘酮。對(duì)于還在服用 β 受體阻滯劑的患者或有潛在心臟并存病和/或晚期肝病的患者，在與胺碘酮聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生癥狀性心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。
如果認(rèn)為有必要合用胺碘酮，建議在開始 Sovaldi 和另一種 DAA 治療時(shí)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。應(yīng)在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境中對(duì)確定存在較高慢脈性心律失常風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行 48 小時(shí)的持續(xù)監(jiān)測(cè)。
由于胺碘酮的半衰期較長(zhǎng)，還應(yīng)對(duì)在過去幾個(gè)月內(nèi)停用胺碘酮并即將開始 Sovaldi 與另一種 DAA 聯(lián)合用藥的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)。
另外，還應(yīng)提醒所有接受 Sovaldi 和另一種 DAA 與胺碘酮聯(lián)合給藥（加或不加其他可降低心率的藥物）的患者注意心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯的癥狀，并應(yīng)建議他們出現(xiàn)此類癥狀立即就醫(yī)。
接受過治療的基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染患者
尚未在任何國(guó)外 3 期研究?jī)?nèi)，對(duì)接受過治療的基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染患者中進(jìn)行Sovaldi研究。因此，尚未確定此人群的最佳治療持續(xù)時(shí)間（另請(qǐng)參見[用法用量]）。治療這類患者時(shí)，應(yīng)考慮到索磷布韋、聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林的治療持續(xù)時(shí)間可能延長(zhǎng)至超過 12 周，最長(zhǎng)達(dá) 24 周；特別是對(duì)于那些具有一種或多種曾與含干擾素的治療應(yīng)答率較低相關(guān)的因素（晚期纖維化/肝硬化、基線病毒濃度高、黑色人種、IL28B 非 CC 基因型）的亞組。
在 3b 期研究 GS-US-334-0115 中，對(duì)于接受過治療的中國(guó)基因型 1 或 6 HCV 感染患者，接受 12 周 Sovaldi、聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療時(shí)的 SVR12 率為 90.4％ (47/52)（請(qǐng)參見[臨床研究]）。
基因型 5 或 6 HCV 感染患者的治療
支持基因型 5 和 6 HCV 感染患者接受 Sovaldi 治療的臨床數(shù)據(jù)十分有限。
基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染的無干擾素治療
尚未在國(guó)外 3 期研究中對(duì)基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染患者使用不含干擾素的 Sovaldi 治療方案進(jìn)行研究。尚未確定最佳方案和治療持續(xù)時(shí)間。這些治療方案應(yīng)僅用于對(duì)干擾素治療不耐受或不適用的患者以及急需治療的患者。在 3b 期研究 GS-US-334-0115 中，接受 24 周 Sovaldi 和利巴韋林治療的中國(guó)基因型 1 或 6 HCV 感染患者的合計(jì) SVR12 率為 95.7％ (66/69)（請(qǐng)參見[臨床研究]）。
與其他針對(duì) HCV 的直接作用抗病毒藥物的合用
Sovaldi 應(yīng)僅在基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)確認(rèn)效益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下與其他直接作用抗病毒藥品合用。無數(shù)據(jù)支持 Sovaldi 與特拉匹韋或博賽潑維聯(lián)合用藥。不推薦此類聯(lián)合給藥（另請(qǐng)參見[藥物相互作用]）。
妊娠以及與利巴韋林合用
當(dāng) Sovaldi 與利巴韋林或聚乙二醇干擾素 α/利巴韋林合用時(shí)，育齡女性及其男性伴侶在治療期間以及治療后一段時(shí)間內(nèi)必須按照利巴韋林處方信息中的建議采取有效的避孕措施。有關(guān)其他信息，請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息。
與中度 P-gp 誘導(dǎo)劑合用
腸內(nèi)中度 P gp 誘導(dǎo)劑類藥品（如奧卡西平和莫達(dá)非尼）可能會(huì)降低索磷布韋血漿濃度，導(dǎo)致 Sovaldi 療效降低。使用 Sovaldi 時(shí)不推薦合用此類藥品（請(qǐng)參見[藥物相互作用]）。
腎功能損害
尚未評(píng)估 Sovaldi 在重度腎功能損害 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) 或需要血液透析的 ESRD 受試者中的安全性。此外，尚未確定適當(dāng)劑量。對(duì)于肌酐清除率 (CrCl) < 50 mL/min 的患者，在使用 Sovaldi 與利巴韋林或聚乙二醇干擾素 α/利巴韋林進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，也請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息（另請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染
已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在直接作用抗病毒藥治療期間或之后，乙型肝炎病毒（HBV）再活化的病例，其中個(gè)別報(bào)道出現(xiàn)致命情況。 在開始治療前，應(yīng)對(duì)所有患者進(jìn)行HBV篩查。 HBV/HCV合并感染患者有HBV再活化的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行臨床指南進(jìn)行監(jiān)測(cè)和管理。
兒童人群
不建議< 12 歲的兒童患者使用 Sovaldi，因?yàn)樯形创_定該藥物在這些人群中的安全性和療效。

育齡女性/男性和女性避孕
當(dāng) Sovaldi 與利巴韋林或聚乙二醇干擾素 α/利巴韋林合用時(shí)，必須極其小心，以避免女性患者和男性患者的女性伴侶懷孕。經(jīng)證實(shí)，暴露于利巴韋林的各種動(dòng)物皆出現(xiàn)了明顯致畸性和/或胚胎影響（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]）。育齡女性及其男性伴侶在治療期間以及治療后一段時(shí)間內(nèi)必須按照利巴韋林處方信息中的建議采取有效的避孕措施。有關(guān)其他信息，請(qǐng)參閱利巴韋林的處方信息。
妊娠
尚無孕婦使用索磷布韋的數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限（不足 300 例妊娠結(jié)局）。
動(dòng)物研究表明對(duì)生殖毒性無直接或間接有害影響。最高試驗(yàn)劑量下，在大鼠和兔中未觀察到對(duì)胎仔發(fā)育有任何影響。不過，相對(duì)于推薦臨床劑量下的人體暴露量，尚無法充分估計(jì)大鼠中所達(dá)到的索磷布韋暴露邊界比。
作為一種預(yù)防措施，妊娠期間最好避免使用 Sovaldi。
不過，在利巴韋林與索磷布韋合用時(shí)，關(guān)于妊娠期間利巴韋林用藥的禁忌癥同樣適用（另請(qǐng)參見利巴韋林處方信息）。
哺乳
尚不清楚索磷布韋及其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌到人乳中。
所得的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示代謝產(chǎn)物分泌到乳汁中。
不能排除對(duì)于新生兒或嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。因此，哺乳期間不應(yīng)使用 Sovaldi。
生育力
尚無 Sovaldi 影響人類生育力的相關(guān)數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未表明會(huì)對(duì)生育力產(chǎn)生有害影響。

索磷布韋是一種核苷酸藥物前體。口服 Sovaldi 后，索磷布韋很快被吸收，并進(jìn)行廣泛的肝臟和腸道首過代謝。由羧酸酯酶 1 等酶催化的細(xì)胞內(nèi)藥物前體水解裂解以及由核苷酸激酶催化的連續(xù)磷酸化步驟會(huì)形成具有藥理學(xué)活性的尿苷核苷類似物三磷酸鹽。超過 90％ 的藥物相關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)暴露來自主要的非活性循環(huán)代謝產(chǎn)物 GS 331007，后者經(jīng)由與形成活性代謝產(chǎn)物平行和連續(xù)的代謝途徑而產(chǎn)生。母體索磷布韋約占藥物相關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)暴露量的 4％（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在臨床藥理學(xué)研究中，出于藥代動(dòng)力學(xué)分析目的，對(duì)索磷布韋和 GS 331007 均進(jìn)行了監(jiān)測(cè)。
索磷布韋是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 P gp 和乳腺癌耐藥蛋白 (BCRP) 的底物，而 GS 331007 不是。
腸內(nèi)強(qiáng)效 P gp 誘導(dǎo)劑類藥品（利福平、利福布丁、圣約翰草、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）可能會(huì)顯著降低索磷布韋的血漿濃度，導(dǎo)致 Sovaldi 療效降低，因此在使用 Sovaldi 時(shí)應(yīng)禁用此類藥品（請(qǐng)參見[禁忌癥]）。腸內(nèi)中度 P gp 誘導(dǎo)劑類藥品（如奧卡西平和莫達(dá)非尼）可能會(huì)降低索磷布韋血漿濃度，導(dǎo)致 Sovaldi 療效降低。使用 Sovaldi 時(shí)不推薦合用此類藥品（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]）。Sovaldi 與可抑制 P gp 和/或 BCRP 的藥品合用，可能會(huì)增加索磷布韋的血漿濃度但不會(huì)增加 GS 331007 的血漿濃度，因此，Sovaldi 可與 P gp 和/或 BCRP 抑制劑合用。索磷布韋與 GS 331007 都不是 P gp 和 BCRP 的抑制劑，因此預(yù)計(jì)不會(huì)增加屬于此類轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的藥品的暴露量。
索磷布韋在細(xì)胞內(nèi)的代謝活化途徑由通常具有低親和力和高活性的水解酶與核苷酸磷酸化途徑介導(dǎo)，這些途徑不太可能受到合用藥品的影響（請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
接受維生素 K 拮抗劑治療的患者
由于在 Sovaldi 治療期間肝功能可能會(huì)有變化，因此建議對(duì)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR) 進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
其他相互作用
下文表 4 中總結(jié)了有關(guān) Sovaldi 與可能合用藥品的藥物相互作用信息（其中最小二乘方幾何平均值 (GLSM) 比的 90％ 置信區(qū)間 (CI) 標(biāo)示如下，在預(yù)先確定的等效性區(qū)間之內(nèi)“?”，以上“↑”或以下“↓”）。此表并未包含全部?jī)?nèi)容。
表 6：Sovaldi 與其他藥品之間的相互作用


NA = 未提供/不適用
a. 在有/無索磷布韋的情況下合用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)平均值比 (90％ CI)，以及在有/無合用藥物的情況下索磷布韋和 GS 331007 的平均值比。無影響 = 1.00
b. 所有相互作用研究均在健康志愿者中進(jìn)行
c. 基于歷史對(duì)照進(jìn)行比較
d. 以 Atripla 給藥
e. 生物等效性范圍為 80％ 125％
f. 等效性范圍為 70％ 143％

國(guó)外研究中的臨床療效和安全性
在五項(xiàng)國(guó)外3 期研究對(duì)索磷布韋療效進(jìn)行了評(píng)估，共計(jì)包括 1568 名存在慢性基因型 1 至 6 丙型肝炎病毒感染的成人受試者。一項(xiàng)研究在未接受過治療的患有慢性基因型 1、4、5 或 6 丙型肝炎病毒感染的受試者中開展，對(duì)他們進(jìn)行索磷布韋、聚乙二醇干擾素 α 2a 及利巴韋林聯(lián)合治療；其他四項(xiàng)研究在患有慢性基因型 2 或 3 丙型肝炎病毒感染的受試者中開展，對(duì)他們進(jìn)行索磷布韋和利巴韋林聯(lián)合治療，這四項(xiàng)研究分別針對(duì)未接受過治療的受試者，不耐受、不適用或不愿接受干擾素治療的受試者，先前接受過含干擾素的方案治療的受試者，以及所有受試者（無論既往治療史或是否能接受干擾素治療）。這些研究中的受試者患有代償性肝病，包括肝硬化。索磷布韋的給藥劑量為 400 mg，每日一次。利巴韋林劑量為基于體重每日 1000–1200 mg，分兩次給藥，聚乙二醇干擾素 α 2a 劑量（如適用）為每周180μg。每項(xiàng)研究的治療持續(xù)時(shí)間固定，不受受試者 HCV RNA 水平的引導(dǎo)（無應(yīng)答引導(dǎo)規(guī)則）。
臨床研究期間使用 COBAS TaqMan HCV 檢測(cè)（2.0 版）（與 High Pure System 結(jié)合使用）測(cè)定了血漿 HCV RNA 值。此檢測(cè)法的定量下限 (LLOQ) 為 25 IU/mL。所有研究均以持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 (SVR) 為判定 HCV 治愈率的主要終點(diǎn)，其定義為在治療結(jié)束后 12 周時(shí) HCV RNA 低于 LLOQ (SVR12)。
針對(duì)基因型 1、4、5 和 6 慢性丙型肝炎病毒感染受試者的海外臨床研究
未接受過治療的成人受試者－ NEUTRINO（研究 110）
NEUTRINO 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單組海外研究，在未接受過治療的基因型 1、4、5 或 6 HCV 感染受試者中評(píng)估了索磷布韋與聚乙二醇干擾素 α 2a 和利巴韋林的 12 周聯(lián)合治療。
接受治療的受試者 (n = 327) 中位年齡為 54 歲（范圍：19 至 70）；64％ 的受試者為男性；79％ 為白人；17％ 為黑人；14％ 為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數(shù)為 29 kg/m2（范圍：18 至 56 kg/m2）；78％ 的受試者的基線 HCV RNA 水平大于 6 log10 IU/mL；17％ 患有肝硬化；89％ 感染基因型 1 HCV，11％ 感染基因型 4、5 或 6 HCV。表 7 列出了索磷布韋 聚乙二醇干擾素 α 利巴韋林治療組的應(yīng)答率。
基線時(shí)具有 IL28B C/C 等位基因 [94/95 (99％)]與具有非 C/C（C/T 或 T/T）等位基因 [202/232 (87％)]的受試者的 SVR12 率均較高。
在 28 名感染基因型 4 HCV 的患者中，27 名實(shí)現(xiàn)了 SVR12。本研究中，一名基因型 5 HCV 感染受試者和所有 6 名基因型 6 HCV 感染受試者實(shí)現(xiàn)了 SVR12。
針對(duì)基因型 2 和 3 慢性丙型肝炎病毒感染受試者的國(guó)外臨床研究
未接受過治療的成人－ FISSION（研究 1231）
FISSION 是一項(xiàng)隨機(jī)分配、開放標(biāo)簽、陽(yáng)性對(duì)照研究，在感染基因型 2 或 3 HCV 感染且未接受過治療的受試者中評(píng)估了 12 周索磷布韋 利巴韋林的治療相較于 24 周聚乙二醇干擾素 α 2a 利巴韋林的治療。索磷布韋 利巴韋林和聚乙二醇干擾素 α 2a 利巴韋林治療組所用的利巴韋林劑量分別為 1000–1200 mg/天（基于體重）和 800 mg/天（與體重?zé)o關(guān)）。按 1:1 的比例對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)分配，并按肝硬化（有或無）、HCV 基因型（2 和 3）和基線 HCV RNA 水平（< 6 log10 IU/mL 和 ≥ 6 log10 IU/mL）對(duì)患者分層。基因型 2 或 3 HCV 感染受試者的納入比例約為 1:3。
接受治療的受試者 (n = 499) 中位年齡為 50 歲（范圍：19 至 77）；66％ 的受試者為男性；87％ 為白人；3％ 為黑人；14％ 為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數(shù)為 28 kg/m2（范圍：17 至 52 kg/m2）；57％ 的受試者的基線 HCV RNA 水平大于 6 log10 IU/mL；20％ 患有肝硬化；72％ 感染基因型 3 HCV。表 9 列出了索磷布韋 利巴韋林和聚乙二醇干擾素 α 利巴韋林治療組的應(yīng)答率。
索磷布韋 利巴韋林治療組與聚乙二醇干擾素 α 利巴韋林治療組的總體 SVR12 率相差 0.3％（95％ 置信區(qū)間：-7.5％ 至 8.0％），此研究符合事先定義的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。
表 10 按 HCV 基因型列出了基線時(shí)患肝硬化的受試者的應(yīng)答率。
針對(duì)干擾素不耐受、不適用或不愿使用干擾素的成人的研究－POSITRON（研究 107）
POSITRON 是一項(xiàng)隨機(jī)分配、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在不耐受、不適用或不愿接受干擾素治療的受試者中評(píng)估了 12 周索磷布韋 利巴韋林的治療 (n = 207) 相較于安慰劑的治療 (n = 71)。以 3:1 比例對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)分配，并按照肝硬化（有或無）進(jìn)行分層。
接受治療的受試者 (n = 278) 中位年齡為 54 歲（范圍：21 至 75）；54％ 的受試者為男性；91％ 為白人；5％ 為黑人；11％ 為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數(shù)為 28 kg/m2（范圍：18 至 53 kg/m2）；70％ 的受試者的基線 HCV RNA 水平大于 6 log10 IU/mL；16％ 患有肝硬化；49％ 感染基因型 3 HCV。不耐受、不適用或不愿接受干擾素治療的受試者比例分別為 9％、44％ 和 47％。大部分受試者先前未接受過 HCV 治療 (81.3％)。表 11 列出了索磷布韋 利巴韋林治療組和安慰劑治療組的應(yīng)答率。
表 11：研究 POSITRON 中的應(yīng)答率
與安慰劑組相比，索磷布韋 利巴韋林治療組的 SVR12 率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p < 0.001)。
表 12 按基因型列出了肝硬化和干擾素分類的亞組分析。
表 12：POSITRON 中按基因型列出的選定亞組的 SVR12 率
針對(duì)先前接受過治療的成人的研究－ FUSION（研究 108）
FUSION 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在先前接受基于干擾素的治療未實(shí)現(xiàn) SVR 的受試者（復(fù)發(fā)者和無應(yīng)答者）中評(píng)估了 12 或 16 周索磷布韋 利巴韋林治療。以 1:1 比例對(duì)受試者進(jìn)行隨機(jī)分配，并按照肝硬化（有或無）和 HCV 基因型（2 與 3）進(jìn)行分層。
接受治療的受試者 (n = 201) 中位年齡為 56 歲（范圍：24 至 70）；70％ 的受試者為男性；87％ 為白人；3％ 為黑人；9％ 為西班牙裔或拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數(shù)為 29 kg/m2（范圍：19 至 44 kg/m2）；73％ 的受試者的基線 HCV RNA 水平大于 6 log10 IU/mL；34％ 患有肝硬化；63％ 感染基因型 3 HCV；75％ 為先前復(fù)發(fā)者。表 13 列出了 12 周和 16 周索磷布韋 利巴韋林治療組的應(yīng)答率。
表 13：研究 FUSION 中的應(yīng)答率
表 14 按基因型列出了針對(duì)肝硬化情況和先前 HCV 治療應(yīng)答情況進(jìn)行的亞組分析。
表 14：研究 FUSION 中按基因型列出的選定亞組的 SVR12 率
針對(duì)未接受過治療和先前接受過治療的成人的研究－ VALENCE（研究 133）
VALENCE 是一項(xiàng)海外 3 期研究，在未接受過治療或先前接受基于干擾素的治療未實(shí)現(xiàn) SVR 的受試者（包括患有代償性肝硬化的受試者）中評(píng)估了索磷布韋與基于體重使用的利巴韋林針對(duì)基因型 2 或 3 HCV 感染進(jìn)行的聯(lián)合治療。將此研究設(shè)計(jì)為 12 周索磷布韋 利巴韋林與安慰劑的直接對(duì)比。然而，基于出現(xiàn)的數(shù)據(jù)，該研究被揭盲，所有基因型 2 HCV 感染受試者繼續(xù)接受 12 周的索磷布韋和利巴韋林，同時(shí)對(duì)基因型 3 HCV 感染受試者的治療延長(zhǎng)至 24 周。在進(jìn)行修正的時(shí)候，已經(jīng)有十一名基因型 3 HCV 感染受試者完成了 12 周的索磷布韋和利巴韋林治療。
接受治療的受試者 (n = 419）中位年齡為 51 歲（范圍：19 至 74）；60％ 的受試者為男性；中位身體質(zhì)量指數(shù)為 25 kg/m2（范圍：17 至 44 kg/m2）；平均基線 HCV RNA 水平為 6.4 log10 IU/mL；21％ 患有肝硬化；78％ 感染基因型 3 HCV；65％ 為先前復(fù)發(fā)者。表 15 列出了 12 周和 24 周索磷布韋 利巴韋林治療組的應(yīng)答率。
表中未列出安慰劑組受者，因?yàn)樗麄兙磳?shí)現(xiàn) SVR12。
表 15：研究 VALENCE 中的應(yīng)答率
表 16 按基因型列出了針對(duì)肝硬化情況和先前 HCV 治療暴露情況進(jìn)行的亞組分析。
表 16：研究 VALENCE 中按基因型劃分的選定亞組的 SVR12 率
國(guó)外研究中 SVR12 與 SVR24 的一致性
在索磷布韋聯(lián)合利巴韋林或聯(lián)合利巴韋林和聚乙二醇干擾素治療后 SVR12 與 SVR24（治療結(jié)束后 24 周 SVR）是一致的，這表明陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均為 99％。
在存在慢性基因型 1、2、3 或 6 HCV 感染的中國(guó)成年患者中的臨床療效和安全性
在一項(xiàng)國(guó)內(nèi)開放標(biāo)簽臨床研究中對(duì)索磷布韋進(jìn)行了研究，該研究評(píng)估了 12 周或 24 周索磷布韋和利巴韋林治療以及 12 周索磷布韋、聚乙二醇干擾素 α 2a 和利巴韋林聯(lián)合治療在未接受過治療或接受過治療的慢性基因型 1、2、3 或 6 丙型肝炎病毒感染的中國(guó)受試者中的安全性和療效。
接受治療的中國(guó)受試者 (n = 389) 的平均年齡為 43 歲（范圍：19 至 79）；49.9％ 的受試者為男性且所有受試者 (100％) 均為中國(guó)受試者；平均身體質(zhì)量指數(shù)為 23.2 kg/m2（范圍：16.2 至 35.9 kg/m2）；總計(jì) 59/389 名受試者 (15.2％) 在基線時(shí)患有代償性肝硬化，162/389 名受試者 (41.6％) 有既往 HCV 治療經(jīng)歷。在 162 名有既往 HCV 治療經(jīng)歷的受試者中，既往治療失敗的原因?yàn)閺?fù)發(fā)/治療期病毒學(xué)失敗（38.9％；63 名受試者）、無應(yīng)答（21.0％；34 名受試者）和干擾素不耐受（40.1％；65 名受試者）。在 227 名未接受過治療的受試者中，大多數(shù)受試者（89.9％；204 名受試者）被視為干擾素適用。
大多數(shù)受試者攜帶 IL28B CC 等位基因 (76.9％)。基線 HCV RNA 總體平均值 (SD) 為 6.4 (0.71) log10 IU/mL，80.2％ 的受試者的基線 HCV RNA 值 ? 800,000 IU/mL；51％（199 名受試者）的受試者感染基因型 1 或 6 HCV、16％（64 名受試者）的受試者感染基因型 2 HCV 以及 32％（126 名受試者）的受試者感染基因型 3 HCV。表 17 按基因型和治療組列出了應(yīng)答率。
表 17：研究 0115 中按基因型和治療組列出的中國(guó)受試者的 SVR12 率
HCV RNA 的分析使用了適于與 High Pure System 結(jié)合使用的 Roche TaqMan V 2.0 檢測(cè)，定量限值為 25 IU/mL。
SVR12 是停止研究治療后 12 周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答 (HCV RNA < LLOQ)。
對(duì)于缺失的 SVR12 值，如果其前后值為被稱為成功的值（即，“< LLOQ TND”或“< LLOQ，檢測(cè)到”），則將其推定為成功，否則，將該缺失的 SVR12 值推定為失敗。TND = 未檢測(cè)到目標(biāo)。
在所有治療組中，SVR12 率較高，范圍為 92.2％ 至 95.7％。無論何種治療，除 1 人外其他基因型 6 HCV 感染受試者 (35/36) 均實(shí)現(xiàn)了 SVR12，94.5％ 的基因型 1 HCV 感染受試者 (154/163) 實(shí)現(xiàn)了 SVR12。對(duì)于接受過治療的基因型 1 HCV 感染受試者，接受 12 周索磷布韋 利巴韋林 聚乙二醇干擾素 α 和 24 周索磷布韋 利巴韋林治療時(shí)的 SVR12 率分別為 90％ (38/42) 和 94％ (48/51)。在所有基因型中，21 名患者未實(shí)現(xiàn) SVR12；20 名患者復(fù)發(fā)，1 名基因型 2 HCV 患者在完成治療之前死亡。
特殊人群中的臨床療效和安全性
合并感染 HCV/HIV 的患者－ PHOTON 1（研究 123）
在一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床研究中對(duì)索磷布韋進(jìn)行了研究，該研究評(píng)估了 12 周或 24 周索磷布韋和利巴韋林治療在合并感染慢性基因型 1、2 或 3 丙型肝炎病毒和 HIV 1 的受試者中的安全性和療效。感染基因型 2 和 3 病毒的受試者未接受過治療或接受過治療，而感染基因型 1 病毒的受試者之前未接受過治療。對(duì)于未接受過治療的基因型 2 或 3 HCV 感染的受試者，治療持續(xù)時(shí)間為 12 周；對(duì)于接受過治療的基因型 3 HCV 感染和基因型 1 HCV 感染的受試者，治療持續(xù)時(shí)間為 24 周。受試者接受 400 mg 的索磷布韋和基于體重的利巴韋林劑量（體重 < 75 kg，劑量為 1000 mg；體重 ≥ 75 kg，劑量為 1200 mg）。受試者未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療且 CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)大于 500 個(gè)細(xì)胞/mm3，或在病毒學(xué)上 HIV 1 受到抑制且 CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)大于 200 個(gè)細(xì)胞/mm3。進(jìn)入研究時(shí)，95％ 的患者接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。
表 18 按基因型和先前 HCV 治療暴露情況列出了應(yīng)答率。
表 18：研究 PHOTON-1 中的應(yīng)答率
表 19 按基因型列出了針對(duì)肝硬化情況的亞組分析。
表 19：研究 PHOTON 1 中按基因型劃分的選定亞組的 SVR12 率
等待肝移植的患者－研究 2025
在一項(xiàng)評(píng)估移植前給予索磷布韋與利巴韋林對(duì)預(yù)防移植后 HCV 再感染的安全性和療效的開放標(biāo)簽臨床研究中，在接受肝移植前感染 HCV 的受試者中研究了索磷布韋。研究的主要終點(diǎn)為移植后病毒學(xué)應(yīng)答（pTVR，移植后 12 周 HCV RNA < LLOQ）。
達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌 (HCC) 受試者，無論感染哪種基因型的 HCV，每天均接受 400 mg 的索磷布韋和 1000–1200 mg 的利巴韋林，最長(zhǎng)達(dá) 24 周，后來修正為 48 周或直至接受肝移植時(shí)（以先發(fā)生者為準(zhǔn)）。在接受索磷布韋和利巴韋林的 61 名受試者中，大多數(shù)受試者感染基因型 1 HCV，44 名受試者為 CPT A 級(jí)，17 名受試者為 CPT B 級(jí)。在這 61 名受試者中，44 名受試者在接受長(zhǎng)達(dá) 48 周的索磷布韋和利巴韋林治療后接受了肝移植；肝移植時(shí)，41 名受試者 HCV RNA < LLOQ。表 20 中描述了移植時(shí) HCV RNA < LLOQ 的 41 名受試者的病毒學(xué)應(yīng)答率。對(duì)于移植時(shí) HCV RNA < LLOQ 的受試者，移植前的病毒抑制持續(xù)時(shí)間是 pTVR 的最佳預(yù)測(cè)因子。
表 20：肝移植時(shí) HCV RNA < LLOQ 受試者的移植后病毒學(xué)應(yīng)答率
在 24 周停止治療的患者中，根據(jù)方案，復(fù)發(fā)率為 11/15。
肝移植受者－研究 0126
在一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床研究中對(duì)索磷布韋進(jìn)行了研究，該研究評(píng)估了 24 周索磷布韋和利巴韋林治療在患有慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植受者中的安全性和療效。符合條件的受試者的年齡 ≥ 18 歲，且他們?cè)诤Y選之前 6 至 150 個(gè)月時(shí)接受了肝移植。受試者在篩選時(shí)的 HCV RNA ≥ 104 IU/mL，且移植前已有記錄證明存在慢性 HCV 感染的跡象。利巴韋林的起始劑量為每日 400 mg，分次服用。如果受試者的血紅蛋白水平維持在 ≥ 12 g/dL，則在第 2 周、第 4 周及之后每 4 周增加利巴韋林劑量，直至達(dá)到基于體重而定的適當(dāng)劑量（對(duì)于 < 75 kg 的受試者，每日劑量為 1000 mg；對(duì)于 ≥ 75 kg 的受試者，每日劑量為 1200 mg）。第 4 至 24 周期間的中位利巴韋林劑量為每日 600 mg–800 mg。
納入 40 名受試者（33 名感染基因型 1 HCV，6 名感染基因型 3 HCV，1 名感染基因型 4 HCV），其中 35 名先前在接受基于干擾素的治療時(shí)治療失敗，16 名患有肝硬化。在 40 名受試者中，28 名 (70％) 實(shí)現(xiàn) SVR12：22/33 名 (73％) 感染基因型 1 HCV 的受試者，6/6 名 (100％) 感染基因型 3 HCV 的受試者及 0/1 名 (0％) 感染基因型 4 HCV 的受試者。實(shí)現(xiàn) SVR12 的所有受試者均實(shí)現(xiàn) SVR24 和 SVR48。
不同治療方案和治療持續(xù)時(shí)間的結(jié)果概述－各研究比較
下列表格（表 21 至表 24）列出了 2 期和 3 期研究中的劑量相關(guān)數(shù)據(jù)，從而幫助臨床醫(yī)師判定個(gè)體患者的最佳方案。
表 21：不同治療方案和治療持續(xù)時(shí)間的結(jié)果－基因型 1 HCV 感染的各研究比較
n = 實(shí)現(xiàn) SVR12 應(yīng)答的受試者人數(shù)；N = 每組的受試者總數(shù)。
a. 對(duì)于先前接受過治療的 HCV 基因型 1 感染患者，尚無海外 3 期數(shù)據(jù)，但對(duì)于接受 Sovaldi、利巴韋林和聚乙二醇干擾素 α 聯(lián)合治療的中國(guó)受試者，已獲得相關(guān)數(shù)據(jù)（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]和[臨床研究]）。
b. 治療這類患者時(shí)，應(yīng)考慮到索磷布韋、聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林的治療持續(xù)時(shí)間可能需要超過 12 周，最長(zhǎng)達(dá) 24 周；對(duì)于存在一項(xiàng)或多項(xiàng)曾與含干擾素的治療應(yīng)答率較低相關(guān)的因素（先前對(duì)聚乙二醇干擾素 α 和利巴韋林治療無應(yīng)答、晚期肝纖維化/肝硬化、基線病毒濃度高、黑色人種、IL28B 非 CC 基因型）的亞組，尤為如此。
c. 這些是探索性或 2 期研究。應(yīng)謹(jǐn)慎解讀結(jié)果，因受試者數(shù)量較少，SVR 率可能會(huì)受到患者選擇的影響。
d. 兩項(xiàng)研究的匯總數(shù)據(jù)。
表 22：不同治療方案和治療持續(xù)時(shí)間的結(jié)果－基因型 2 HCV 感染的各研究比較
n = 實(shí)現(xiàn) SVR12 應(yīng)答的受試者人數(shù)；N = 每組的受試者總數(shù)。
a. 這些是探索性或 2 期研究。應(yīng)謹(jǐn)慎解讀結(jié)果，因受試者數(shù)量較少，SVR 率可能會(huì)受到患者選擇的影響。
在 ELECTRON 研究中 (N = 11)，與索磷布韋 利巴韋林聯(lián)用的聚乙二醇干擾素 α 的持續(xù)時(shí)間為 4–12 周。
b. 在這兩項(xiàng)研究中，所有患者都無肝硬化。
表 23：不同治療方案和治療持續(xù)時(shí)間的結(jié)果－基因型 3 HCV 感染的各研究比較
n = 實(shí)現(xiàn) SVR12 應(yīng)答的受試者人數(shù)；N = 每組的受試者總數(shù)。
a. 這些是探索性或 2 期研究。應(yīng)謹(jǐn)慎解讀結(jié)果，因受試者數(shù)量較少，SVR 率可能會(huì)受到患者選擇的影響。
在 ELECTRON 研究中 (N = 11)，與索磷布韋 利巴韋林聯(lián)用的聚乙二醇干擾素 α 的持續(xù)時(shí)間為 4–12 周。
b. 在這兩項(xiàng)研究中，所有患者都無肝硬化。
表 24：不同治療方案和治療持續(xù)時(shí)間的結(jié)果－基因型 4、5 和 6 HCV 感染的各研究比較
兒童人群
在一項(xiàng)納入 50 名基因型 2 (n = 13) 或基因型 3 (n = 37) 慢性 HCV 感染患者的 2 期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中評(píng)估了索磷布韋在 12 至 < 18 歲 HCV 感染患者中的療效。該試驗(yàn)中的 HCV 基因型 2 或 3 感染患者分別接受 12 或 24 周索磷布韋聯(lián)合利巴韋林治療。
在 50 名接受治療的患者中，中位年齡為 15 歲（范圍：12 至 17 歲）；42％ 的患者為女性；90％ 為白人；4％ 為黑人；2％ 為亞裔；4％ 為西班牙裔/拉丁裔；平均身體質(zhì)量指數(shù)為 22 kg/m2（范圍：16 至 32 kg/m2）；18％ 接受過治療；66％ 的基線 HCV RNA 水平大于或等于 800,000 IU/mL；74％ 的患者攜帶非-CC IL28B 等位基因（CT 或 TT）；無患者患有已知的肝硬化。多數(shù)患者 (69％) 通過垂直傳播感染。
基因型 2 患者的 SVR12 率為 100％ (13/13)，基因型 3 患者的 SVR12 率為 97％ (36/37)。無患者出現(xiàn)治療期病毒學(xué)失敗或復(fù)發(fā)。1名基因型 3 HCV 感染患者實(shí)現(xiàn) SVR4 但并未返回接受 SVR12 訪視。

藥理作用：
作用機(jī)制
索磷布韋是 HCV NS5B RNA 依賴性 RNA 聚合酶（為病毒復(fù)制所必需）抑制劑。索磷布韋是一種核苷酸前體藥物，在細(xì)胞內(nèi)代謝為具有藥理活性的尿苷類似物三磷酸鹽 (GS 461203)，可被 NS5B 聚合酶嵌入 HCV RNA 中而終止復(fù)制。一項(xiàng)生化分析結(jié)果顯示，GS-461203 對(duì)基因型 1b、2a、3a 和 4a HCV 的重組 NS5B 的聚合酶活性具有抑制作用，50％ 抑制濃度 (IC50) 為 0.7 ～ 2.6 μM 。GS-461203既不是人類 DNA 和 RNA聚合酶抑制劑，也不是線粒體 RNA 聚合酶抑制劑。
抗病毒活性
HCV 復(fù)制子分析結(jié)果顯示，索磷布韋對(duì)基因型 1a、1b、2a、3a 與 4a 中全長(zhǎng)復(fù)制子的有效濃度 (EC50) 值分別為 0.04、0.11、0.05、0.05 和 0.04 μM，且索磷布韋對(duì)基因型 2b、5a 或 6a 中編碼 NS5B 的嵌合 1b 復(fù)制子的 EC50 值為 0.014 至 0.015 μM。對(duì)于基因型 1a、基因型 1b、基因型 2 和基因型 3a 臨床分離病毒株，索磷布韋對(duì)編碼 NS5B 序列的嵌合復(fù)制子的平均值 ± SD EC50 分別為 0.068 ± 0.024 μM (n = 67)、0.11 ± 0.029 μM (n = 29)、0.035 ± 0.018 μM (n = 15) 和 0.085 ± 0.034 μM (n = 106)。這些分析結(jié)果顯示，索磷布韋對(duì)較不常見基因型 4、5 和 6 的體外抗病毒活性與在基因型 1、2 和 3 中觀察到的抗病毒活性類似。40％ 人血清對(duì)索磷布韋的抗 HCV 活性沒有影響。
耐藥性：
在細(xì)胞培養(yǎng)中
在包括 1b、2a、2b、3a、4a、5a 和 6a 等多種基因型的細(xì)胞培養(yǎng)物中，已選出對(duì)索磷布韋敏感性降低的 HCV 復(fù)制子。在檢查的所有復(fù)制子基因型中，對(duì)索磷布韋的敏感性降低均與原發(fā)性 NS5B 取代 S282T 有關(guān)。與相應(yīng)的野生型相比，在 8 種基因型的復(fù)制子中，S282T 取代的定點(diǎn)誘變致使對(duì)索磷布韋的敏感性降低 2 至 18 倍，并使病毒復(fù)制能力降低 89％ 至 99％。在生化分析中，與相應(yīng)的野生型相比，來自表達(dá) S282T 取代的基因型 1b、2a、3a 和 4a 的重組 NS5B 聚合酶顯示對(duì) GS-461203 的敏感性降低。
在臨床試驗(yàn)中
在對(duì)III期臨床試驗(yàn)中接受索磷布韋治療的 991 名受試者進(jìn)行的匯總分析中，226 名受試者因病毒學(xué)失敗或提前停用研究藥物且 HCV RNA > 1,000 IU/mL 而符合耐藥性分析資格。在這 226 名受試者中，獲得了 225 名的基線后 NS5B 序列，且獲得了其中 221 名受試者的深度測(cè)序數(shù)據(jù)（分析閾值為 1％）。在所有這些受試者中，通過深度測(cè)序或群體測(cè)序均未檢測(cè)到與索磷布韋相關(guān)的耐藥性取代 S282T。只在II期臨床試驗(yàn)中接受索磷布韋單藥治療的一名受試者中檢測(cè)到 NS5B 的 S282T 取代。該受試者在基線時(shí)隱含 < 1％ 的 HCV S282T，在治療后第 4 周時(shí)出現(xiàn) S282T (> 99％)，導(dǎo)致索磷布韋 EC50 發(fā)生 13.5 倍變化且病毒復(fù)制能力下降。在接下來的 8 周內(nèi) S282T 取代恢復(fù)為野生型，治療后 12 周通過深度測(cè)序無法再檢測(cè)到。
在III期臨床試驗(yàn)中從多名基因型 3 HCV 感染受試者的治療后復(fù)發(fā)樣品中檢測(cè)到兩種 NS5B 取代，即 L159F 和 V321A。在出現(xiàn)這些取代的受試者分離病毒株中未檢測(cè)到對(duì)索磷布韋或利巴韋林的表型敏感性變化。此外，治療中，通過深度測(cè)序在一位出現(xiàn)部分治療應(yīng)答的等待移植受試者中檢測(cè)到 S282R 和 L320F 取代。這些檢查結(jié)果的臨床意義尚不明確。
基線 HCV 多態(tài)性對(duì)治療結(jié)局的影響：
通過群體測(cè)序獲得了III期臨床試驗(yàn)中 1,292 名受試者的基線 NS5B 序列，且在獲得基線序列的任何受試者中均未檢測(cè)到 S282T 取代。在一項(xiàng)評(píng)估基線多態(tài)性對(duì)治療結(jié)局影響的分析中，觀察到基線時(shí)任何 HCV NS5B 變異的存在與治療結(jié)局之間沒有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)。
交叉耐藥性：
表達(dá)索磷布韋相關(guān)耐藥性取代 S282T 的 HCV 復(fù)制子對(duì)其他類的抗 HCV 藥物具有完全敏感性。索磷布韋對(duì)與其他核苷抑制劑耐藥性相關(guān)的 NS5B 取代 L159F 和 L320F 仍保有活性。對(duì)于與不同作用機(jī)制的其他直接作用抗病毒藥物（如 NS5B 非核苷抑制劑、NS3 蛋白酶抑制劑和 NS5A 抑制劑）耐藥性相關(guān)的取代，索磷布韋具有充分活性。
毒理研究
遺傳毒性：
索磷布韋Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
索磷布韋在劑量為20、100、500mg/kg/日時(shí)，對(duì)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育或生育力未見影響，500mg/kg/日劑量下主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）的暴露量約為人臨床劑量下暴露量的8倍。在最高劑量下，索磷布韋對(duì)大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未見致畸作用。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）在妊娠大鼠和妊娠兔體內(nèi)的暴露量隨給藥時(shí)間的增加而增加，分別相當(dāng)于人臨床劑量暴露的5～10倍和12～28倍。索磷布韋主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）可通過乳汁分泌，對(duì)胎仔未見影響。
致癌性：
在小鼠和大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，雌雄小鼠給藥劑量分別達(dá)600mg/kg/日和200mg/kg/日，雌雄大鼠的給藥劑量達(dá)750mg/kg/日，未見致癌性。索磷布韋主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（GS-331007）在小鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人臨床劑量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在大鼠體內(nèi)的暴露量分別相當(dāng)于人日給藥劑量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）。

索磷布韋是一種可被廣泛代謝的核苷酸藥物前體。活性代謝產(chǎn)物在肝細(xì)胞中形成，未在血漿中觀測(cè)到。主要 (> 90％) 代謝產(chǎn)物 GS 331007 是非活性成分。它經(jīng)由連續(xù)和平行的代謝途徑形成活性代謝產(chǎn)物。
吸收
在健康成年受試者和患有慢性丙型肝炎病毒感染的受試者中評(píng)估了索磷布韋和主要循環(huán)代謝產(chǎn)物 GS 331007 的藥代動(dòng)力學(xué)特性。口服給藥后，無論劑量水平如何，索磷布韋均被迅速吸收，在給藥后約 0.5 2 小時(shí)觀測(cè)到藥物血漿濃度峰值。給藥后 2 至 4 小時(shí)之間觀測(cè)到了 GS 331007 血漿濃度峰值。基于基因型 1 至 6 HCV 感染受試者 (n = 986) 中的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析得出，索磷布韋和 GS 331007 的穩(wěn)態(tài) AUC0 24 分別為 1010 ng?h/mL 和 7200 ng?h/mL。在感染 HCV 的受試者中，索磷布韋和 GS 331007 的 AUC0 24 分別比健康受試者 (n = 284) 高 57％ 和低 39％。
根據(jù)中國(guó)受試者 (N = 389) 中的群體 PK 分析，索磷布韋和 GS-331007 的穩(wěn)態(tài) AUC0-24 分別為 1730 ng?h/mL 和 6460 ng?h/mL。
食物影響
與空腹?fàn)顟B(tài)相比，在進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂肪餐的狀態(tài)下給予單劑量索磷布韋使得索磷布韋的吸收速率降低。索磷布韋的吸收程度約增加 1.8 倍，對(duì)峰值濃度的影響很小。進(jìn)食高脂肪餐的狀態(tài)下，GS 331007 的暴露量無變化。
分布
索磷布韋不是肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 (OATP) 1B1 或 1B3 和有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 (OCT) 1）的底物。盡管 GS 331007 通過腎小管主動(dòng)分泌，但它不是腎轉(zhuǎn)運(yùn)體（包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 (OAT) 1 或 3、OCT2、MRP2、P gp、BCRP 或 MATE1）的底物。索磷布韋和 GS 331007 不是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 P gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3 和 OCT1 的抑制劑。GS 331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制劑。
索磷布韋與人血漿蛋白質(zhì)的結(jié)合率大約為 85％（體外數(shù)據(jù)），藥物濃度在 1 μg/mL 至 20 μg/mL 時(shí)，此結(jié)合率不受藥物濃度影響。在人血漿中，GS 331007 的蛋白結(jié)合率極低。向健康受試者給予單劑量 400 mg [14C] 索磷布韋后，14C 放射性的血液－血漿比約為 0.7。
生物轉(zhuǎn)化
索磷布韋在肝臟中被廣泛代謝，形成具有藥理學(xué)活性的核苷類似物三磷酸 GS 461203。代謝活化途徑包括經(jīng)人組織蛋白酶 A (CatA) 或羧酸酯酶 1 (CES1) 催化的羧基酯部分的連續(xù)水解和經(jīng)組氨酸三聯(lián)體核苷結(jié)合蛋白 1 (HINT1) 進(jìn)行的磷酰胺酯裂解，之后通過嘧啶核苷酸生物合成途徑進(jìn)行磷酸化。脫磷酸作用形成核苷酸代謝產(chǎn)物 GS 331007，此物質(zhì)不能被有效地再磷酸化，且缺乏體外抗 HCV 活性。索磷布韋和 GS 331007 不是 UGT1A1 或 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 酶的底物或抑制劑。
經(jīng)口給予單劑量 400 mg [14C] 索磷布韋后，索磷布韋和 GS 331007 分別約占藥物相關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)暴露量（經(jīng)分子量調(diào)整的索磷布韋及其代謝產(chǎn)物 AUC 之和）的 4％ 和 > 90％。
消除
經(jīng)口給予單劑量 400 mg [14C] 索磷布韋后，劑量的平均總回收率大于 92％，其中尿、糞便與呼氣中分別約回收了 80％、14％ 與 2.5％。尿中回收的索磷布韋劑量大部分是 GS 331007 (78％)，另有 3.5％ 以索磷布韋的形式回收。此項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示 GS 331007 的主要消除途徑是腎清除，其中大部分可被主動(dòng)分泌。索磷布韋和 GS 331007 的終末半衰期中位值分別為 0.4 和 27 小時(shí)。
線性/非線性
在空腹?fàn)顟B(tài)健康受試者中評(píng)估了索磷布韋及其主要代謝產(chǎn)物 GS 331007 的劑量線性關(guān)系。當(dāng)劑量范圍在 200 mg–400 mg 時(shí)，索磷布韋和 GS 331007 AUC 基本與劑量成比例。
特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)
性別和種族
對(duì)于索磷布韋和 GS 331007，未發(fā)現(xiàn)由性別和種族引起的臨床相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)差異。
老年人
HCV 感染受試者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，在分析的年齡范圍（19 至 75 歲）內(nèi)，年齡對(duì)索磷布韋和 GS 331007 暴露量無臨床相關(guān)影響。
腎功能損害
在輕度（eGFR ≥ 50 且< 80 mL/min/1.73 m2）、中度（eGFR ≥ 30 且< 50 mL/min/1.73 m2）和重度 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) 腎功能損害以及患有需要血液透析的 ESRD 的 HCV 陰性受試者中，于 400 mg 劑量索磷布韋單次給藥后研究了索磷布韋的藥代動(dòng)力學(xué)。與腎功能正常 (eGFR > 80 mL/min/1.73m2) 的受試者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害受試者中，索磷布韋 AUC0 inf 分別高出 61％、107％ 和 171％，GS 331007 AUC0 inf 則分別高出 55％、88％ 和 451％。與腎功能正常的受試者相比，對(duì)于 ESRD 受試者，當(dāng)在血液透析前 1 小時(shí)給予索磷布韋時(shí)索磷布韋 AUC0 inf 高出 28％，而血液透析后 1 小時(shí)給予索磷布韋則高出 60％。無法可靠地測(cè)定 ESRD 受試者的 GS 331007 AUC0 inf。但是數(shù)據(jù)表明在 ESRD 受試者進(jìn)行血液透析前 1 小時(shí)或透析后 1 小時(shí)給予 Sovaldi，GS 331007 暴露量至少比腎功能正常受試者分別高出 10 倍或 20 倍。
血液透析可有效去除（提取率 53％）主要循環(huán)代謝產(chǎn)物 GS 331007。4 小時(shí)的血液透析會(huì)除去約 18％ 的給藥劑量。對(duì)于輕度或中度腎功能損害患者，無需調(diào)整劑量。尚未評(píng)估 Sovaldi 在重度腎功能損害或 ESRD 患者中的安全性（請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]）。
肝功能損害
對(duì)患有中度和重度肝功能損害（CPT B 級(jí)和 C 級(jí)）的 HCV 感染受試者進(jìn)行 7 天 400 mg 索磷布韋給藥后，研究了索磷布韋的藥代動(dòng)力學(xué)。與肝功能正常的受試者相比，中度和重度肝功能損害受試者的索磷布韋 AUC0 24 分別高出 126％ 和 143％，GS 331007 AUC0 24 則分別高出 18％ 和 9％。感染 HCV 受試者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，肝硬化對(duì)索磷布韋和 GS 331007 暴露量無臨床相關(guān)影響。在輕度、中度和重度肝功能損害患者中，不建議對(duì)索磷布韋進(jìn)行劑量調(diào)整（請(qǐng)參見[用法用量]）。
兒童人群
12 至 < 18 歲青少年中索磷布韋和 GS-331007 的暴露量與 2/3 期研究中成人接受索磷布韋 (400 mg) 給藥后的暴露量相似。尚未確定索磷布韋和 GS 331007 在 < 12 歲的兒童患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。
藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系
研究顯示，在快速病毒學(xué)應(yīng)答方面，療效與索磷布韋和 GS-331007 暴露量相關(guān)。然而在 400 mg 的治療劑量下，沒有證據(jù)表明這些實(shí)體能成為療效 (SVR12) 的通用替代指標(biāo)。