應(yīng)由對(duì)治療HIV感染有臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開(kāi)具本品處方。
本品應(yīng)該整片吞咽，不能咀嚼、掰開(kāi)或壓碎。
成人和青少年
本品的推薦劑量為每次400/100mg(2片)，每日兩次?？梢耘c食物同服或不與食物同服。對(duì)于成年患者，出于對(duì)患者管理的考慮，需要按每日一次的方式服藥時(shí)，本品的給藥劑量可以為每次800/200mg(4片)，每日一次，可以與食物同服或不與食物同服。每日一次的用藥方法應(yīng)限于僅有極少蛋白酶抑制劑(PI)相關(guān)性突變的成年患者中(即，小于3種PI突變，且與臨床試驗(yàn)結(jié)果一致，對(duì)于人群的詳細(xì)描述參見(jiàn)藥理毒理)，同時(shí)應(yīng)考慮到與每日兩次的推薦標(biāo)準(zhǔn)用藥方法相比，每日一次用藥對(duì)病毒的持續(xù)抑制作用較弱(參見(jiàn)藥理毒理)，發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(參見(jiàn)不良反應(yīng))。
兒童(2歲及2歲以上)
本品的推薦劑量每次400/100mg(2片)，每日兩次，可以用于體重大于等于40kg的兒童或體表面積()大于1.4m2的兒童。對(duì)于體重小于40kg或者BSA在0.6和1.4m2之間并且可以吞服藥片的兒童，用藥劑量請(qǐng)參考本品100/25mg的用法用量?；诋?dāng)前有限數(shù)據(jù)，不應(yīng)在兒童患者中采用每日一次的用藥方法。
兒童(2歲以下)
由于缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)，故不推薦2歲以下的兒童服用本品。
合并治療：依非韋倫或奈韋拉平
下列表格包含了兒童在本品與依非韋倫或奈韋拉平聯(lián)合用藥時(shí)，基于BSA的給藥方案。
*本品不能咀嚼、掰開(kāi)或壓碎
肝功能不全
在伴有輕至中度肝功能不全的患者中，洛匹那韋的暴露劑量約增加30％，但該增加量與臨床治療無(wú)明確的相關(guān)性。目前尚未有伴重度肝功能不全患者的數(shù)據(jù)，這些患者不應(yīng)該使用本品。
腎功能不全
因?yàn)槁迤ツ琼f和利托那韋經(jīng)腎臟的清除率極低，所以腎功能不全的患者不會(huì)發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強(qiáng)的蛋白結(jié)合能力，因此血液透析或腹膜透析不會(huì)顯著影響其清除。
孕婦及哺乳期婦女：
孕婦及哺乳期婦女服用本品，無(wú)需調(diào)整劑量。
由于缺少藥代動(dòng)力學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，不推薦孕婦采用每日一次的用法。

a.安全性概述
納入2600多名患者的ⅡⅣ期臨床試驗(yàn)對(duì)本品的安全性進(jìn)行了評(píng)估，其中700多名患者使用的是800/200mg(4片)每日一次的治療劑量。在使用核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)的情況下，在一些研究中，本品與依非韋倫或奈韋拉平聯(lián)合用藥。
臨床試驗(yàn)期間與本品治療相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥。每日一次服用本品的患者發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)可能較大。腹瀉、惡心和嘔吐在治療開(kāi)始的時(shí)候就可能出現(xiàn)，高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥可能會(huì)稍后出現(xiàn)。在Ⅱ-Ⅳ期試驗(yàn)中，有7％的受試者因在治療中出現(xiàn)不良事件而導(dǎo)致提前退出研究。
值得注意的是，接受本品治療的患者中已有發(fā)生胰腺炎的報(bào)告，包括那些出現(xiàn)了高甘油三酯血癥的患者。此外，在本品治療過(guò)程中出現(xiàn)PR間期延長(zhǎng)的報(bào)告極為罕見(jiàn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng)中胰腺炎和脂質(zhì)升高)。
b.不良反應(yīng)列表
成人和兒童患者在臨床試驗(yàn)中和上市后使用中發(fā)生的不良反應(yīng)：
納入2600多名患者的ⅡⅣ期臨床試驗(yàn)對(duì)本品的安全性進(jìn)行了評(píng)估，其中700多名患者使用的是800/200mg(4片)每日一次的治療劑量。在使用核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)的情況下，在一些研究中，本品與依非韋倫或奈韋拉平聯(lián)合用藥。
以下事件已被確定為不良反應(yīng)。頻率分級(jí)中包括了所有已報(bào)告的中度至重度事件，無(wú)論是否存在因果關(guān)系。根據(jù)身體系統(tǒng)器官分類(lèi)列出了不良反應(yīng)，在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)發(fā)生頻率按降序排列：極常見(jiàn)≥1/10；常見(jiàn)≥1/100，＜1/10；不常見(jiàn)≥1/1000，＜1/100。給出頻率為“不明”的事件在上市后監(jiān)測(cè)中被確認(rèn)。
1 參見(jiàn)

中胰腺炎和脂質(zhì)升高
c.部分不良反應(yīng)描述
在接受利托那韋和吸入或鼻內(nèi)使用丙酸氟替卡松的患者中有發(fā)生庫(kù)欣氏綜合征的報(bào)告；使用通過(guò)P450 3A代謝的其它皮質(zhì)激素(布地奈德)也可能出現(xiàn)這種情況(參見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥物相互作用)。
在應(yīng)用蛋白酶抑制劑，特別是與核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)會(huì)有肌酸磷酸激酶(CPK)增高，肌痛、肌炎和橫紋肌溶解(罕見(jiàn))的報(bào)告。
代謝參數(shù)
抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，體重和血脂和血糖水平可能增加(請(qǐng)參見(jiàn)注意事項(xiàng))。.在開(kāi)始聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)時(shí)已處于嚴(yán)重免疫缺陷狀態(tài)的艾滋病患者，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀感染或者殘留機(jī)會(huì)感染所引起的炎癥反應(yīng)。還曾經(jīng)報(bào)告發(fā)生過(guò)自身免疫系統(tǒng)紊亂(例如格雷夫斯病)；但是報(bào)告的發(fā)生時(shí)間大不相同，可能在開(kāi)始CART后的數(shù)月發(fā)生(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
曾有報(bào)告發(fā)生骨壞死的病例，特別是存在有公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)因素的患者、晚期艾滋病患者或長(zhǎng)期接受聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)的患者。其發(fā)生頻率尚不明(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
d.兒童
本品在2歲或2歲以上兒童中的安全性特征與在成人中觀(guān)察到的安全性特征相似(參見(jiàn)以上b小節(jié)中的表格)。

合并有并發(fā)癥的患者
肝功能不全：本品在有嚴(yán)重肝臟疾病患者中使用的安全性和有效性尚未確定。重度肝功能不全的患者禁用本品。同時(shí)應(yīng)用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的慢性乙肝或丙肝患者發(fā)生嚴(yán)重和潛在致命性肝臟不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性會(huì)增加。如果乙肝或丙肝患者同時(shí)合并抗病毒藥物治療，用藥時(shí)請(qǐng)參閱這些藥物的相關(guān)產(chǎn)品信息。
原有肝功能損害(包括慢性肝炎)的患者，其在進(jìn)行抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療的過(guò)程中發(fā)生肝功能異常的危險(xiǎn)性會(huì)升高，應(yīng)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)這類(lèi)患者用藥期間的肝功能狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果有證據(jù)表明這類(lèi)患者的肝臟疾病惡化，應(yīng)考慮中斷或終止治療。
曾有HIV-1單獨(dú)感染者和接觸病毒后進(jìn)行暴露后預(yù)防的個(gè)體在開(kāi)始接受洛匹那韋/利托那韋與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療后7天即出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，伴隨或不伴隨膽紅素水平升高的報(bào)告。有些病例的肝功能損害嚴(yán)重。在開(kāi)始洛匹那韋/利托那韋治療前要進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)，在治療期間還應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
腎功能不全：因?yàn)槁迤ツ琼f和利托那韋經(jīng)腎臟的清除率極低，因此腎功能不全的患者不會(huì)發(fā)生血藥濃度升高。由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強(qiáng)的蛋白結(jié)合能力，因此血液透析或腹膜透析不會(huì)顯著影響其清除。
血友?。涸蠥型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制劑治療時(shí)發(fā)生出血增多的報(bào)告，包括自發(fā)性皮膚血腫和關(guān)節(jié)積血。有些患者接受了額外的Ⅷ因子治療。報(bào)告病例中一半以上繼續(xù)或重新使用蛋白酶抑制劑進(jìn)行治療。雖然引起出血的作用機(jī)理尚未闡明，但蛋白酶抑制劑治療與出血之間的因果關(guān)系已引起了關(guān)注。因此，應(yīng)當(dāng)意識(shí)到在血友病患者中使用蛋白酶抑制劑有增加出血的可能。
胰腺炎
在接受本品治療的患者中有發(fā)生胰腺炎的報(bào)告，也有一些患者發(fā)生了高甘油三酯血癥。絕大多數(shù)報(bào)告病例中，患者系既往有胰腺炎罹患病史和/或與其它可引發(fā)胰腺炎的藥物進(jìn)行合并治療。甘油三酯顯著升高是發(fā)生胰腺炎的一個(gè)危險(xiǎn)因素。中晚期艾滋病患者可能會(huì)有甘油三酯升高和發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)。
如果出現(xiàn)臨床癥狀(惡心、嘔吐和腹痛)或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常(如血清脂肪酶或淀粉酶升高)，應(yīng)考慮發(fā)生胰腺炎的可能。應(yīng)對(duì)出現(xiàn)這些癥狀或體征的患者進(jìn)行評(píng)估，如果診斷為胰腺炎，應(yīng)暫時(shí)停止本品的治療。
免疫重建炎性綜合征
在開(kāi)始聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)時(shí)已處于嚴(yán)重免疫缺陷狀態(tài)的艾滋病患者，可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀感染或者殘留機(jī)會(huì)感染所引起的炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床狀況或使當(dāng)前癥狀加重。通常情況下，這種反應(yīng)會(huì)在開(kāi)始CART后的幾周或幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。相關(guān)病例有巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎、全身性和/或局部性分枝桿菌感染以及肺孢子菌肺炎。對(duì)所有的炎癥癥狀均應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并在必要時(shí)采取治療措施。
在免疫重建過(guò)程中還曾經(jīng)報(bào)告發(fā)生過(guò)自身免疫系統(tǒng)紊亂(例如格雷夫斯病)；但是報(bào)告的發(fā)病時(shí)間大不相同，可能在開(kāi)始CART后的數(shù)月發(fā)生。
骨壞死
雖然骨壞死的病因有多種因素(包括使用皮質(zhì)類(lèi)固醇、飲酒、嚴(yán)重的免疫抑制反應(yīng)、體重指數(shù)較高等)，但是在中晚期艾滋病患者和/或長(zhǎng)期接受聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療(CART)的患者中發(fā)生骨壞死的病例尤其多見(jiàn)。應(yīng)該告知患者，如果出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬或者行動(dòng)困難時(shí)，應(yīng)去醫(yī)生處診治。
PR間期延長(zhǎng)
一些健康成人受試者服用洛匹那韋利托那韋后出現(xiàn)輕度的無(wú)癥狀性PR間期延長(zhǎng)。如患者存在結(jié)構(gòu)性心臟疾病和原有傳導(dǎo)系統(tǒng)異常或者接受可引起PR間期延長(zhǎng)的藥物(如維拉帕米或阿扎那韋)，則在接受洛匹那韋利托那韋后有罕見(jiàn)報(bào)道發(fā)生2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯。本品在這類(lèi)患者中使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。
體重和代謝參數(shù)：
抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療期間，體重和血脂和血糖水平可能增加。此類(lèi)變化在某種程度上可能與疾病控制和生活方式有關(guān)。對(duì)于血脂，有些情況下有證據(jù)顯示它是一種治療作用，而對(duì)于體重增加，沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)證明其與某一特定治療相關(guān)。關(guān)于血脂和血糖的監(jiān)測(cè)，參考已確立的HIV治療指南。臨床適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)當(dāng)對(duì)血脂異常進(jìn)行控制。
藥物相互作用
本品含有洛匹那韋和利托那韋，二者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的抑制劑。本品很可能會(huì)增加主要通過(guò)CYP3A進(jìn)行代謝的藥物血藥濃度。在合并應(yīng)用本品的治療過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致這類(lèi)藥物的血藥濃度升高或治療作用延長(zhǎng)及導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。
強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(例如：蛋白酶抑制劑)可能增加貝達(dá)喹啉暴露，其可能增加貝達(dá)喹啉相關(guān)性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)當(dāng)避免貝達(dá)喹啉與利托那韋合并用藥。僅在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可慎用貝達(dá)喹啉與洛匹那韋利托那韋的合并用藥。建議進(jìn)行更頻繁的心電圖監(jiān)測(cè)和轉(zhuǎn)氨酶監(jiān)測(cè)(參見(jiàn)藥物相互作用)并參考貝達(dá)喹啉的說(shuō)明書(shū))。
強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(例如：洛匹那韋利托那韋)可能增加地拉麥迪暴露，與QTc時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)。因此，如果必須將地拉麥迪與洛匹那韋利托那韋聯(lián)合用藥，建議在使用地拉麥迪治療全程期間進(jìn)行頻繁的心電圖監(jiān)測(cè)。(具體參見(jiàn)藥物相互作用及地拉麥迪說(shuō)明書(shū))
危及生命和致命的藥物相互作用在接受秋水仙堿和CYP3A強(qiáng)效抑制劑(例如：利托那韋)治療的患者中已有報(bào)道。QTc延長(zhǎng)，對(duì)臨床醫(yī)生起到警示作用，在監(jiān)測(cè)心電圖時(shí)應(yīng)密切關(guān)注QT時(shí)間(參見(jiàn)禁忌及藥物相互作用)。
不能伴隨給予秋水仙堿，尤其是在腎或肝功能損害患者中。
不建議本品與以下藥物合并給藥：
- 他達(dá)拉非(適用于治療肺動(dòng)脈高血壓)
- 不推薦骨關(guān)節(jié)感染患者使用夫西地酸
- 沙美特羅
- 利伐沙班
不推薦本品與阿托伐他汀聯(lián)合用藥。若必須使用阿托伐他汀，則應(yīng)用最小劑量的阿托伐他汀且作好安全性監(jiān)測(cè)。如洛匹那韋利托那韋與羅舒伐他汀合并應(yīng)用時(shí)必須謹(jǐn)慎且應(yīng)減少聯(lián)合用藥的劑量。如果患者有接受HMG-CoA還原酶抑制劑治療的適應(yīng)癥，推薦使用普伐他汀或氟伐他汀這兩種藥物。
PDE5抑制劑：在接受本品治療的患者中，應(yīng)用西地那非和他達(dá)拉非治療勃起功能障礙時(shí)，應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。這些藥物和本品合用時(shí)被認(rèn)為可導(dǎo)致這些藥物濃度連續(xù)增加，從而增加例如低血壓、暈厥、視覺(jué)改變和勃起時(shí)間延長(zhǎng)等不良事件。阿伐那非或伐地那非禁止與本品合用。西地那非用于治療肺動(dòng)脈高壓時(shí)禁止與本品合用。
在聯(lián)合應(yīng)用本品和可誘導(dǎo)QT間期延長(zhǎng)的藥物如氯苯那敏、奎尼丁、紅霉素、克拉霉素時(shí)要特別謹(jǐn)慎。本品會(huì)增加聯(lián)用藥物的血藥濃度并可能進(jìn)而導(dǎo)致藥物相關(guān)的心臟不良事件增多。在臨床前研究中有與本品聯(lián)合用藥而引發(fā)心臟不良事件的報(bào)告；因此目前不能排除本品具有潛在的心臟效應(yīng)。
不推薦本品與利福平聯(lián)合用藥。利福平與本品聯(lián)合用藥后會(huì)顯著降低洛匹那韋的血藥濃度并進(jìn)而影響洛匹那韋的治療效果。增加本品的用藥劑量可以使洛匹那韋利托那韋達(dá)到適宜的治療水平，但同時(shí)也有增加患者肝臟和胃腸道毒副作用的危險(xiǎn)。因此除非絕對(duì)必要，否則應(yīng)避免本品與利福平聯(lián)合用藥。
除非確定潛在治療作用大于發(fā)生全身性糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的危險(xiǎn)性，包括庫(kù)興氏綜合征和腎上腺抑制，否則不推薦本品與通過(guò)CYP3A4代謝的藥物氟替卡松或者其它糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。
其它
本品并不能治愈HIV感染或艾滋病(AIDS)。本品不能降低艾滋病病毒通過(guò)性接觸或血液傳染給他人的危險(xiǎn)性。應(yīng)采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。接受本品治療的患者仍可能被感染或者出現(xiàn)與HIV和AIDS有關(guān)的其它疾病。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
雖然未證實(shí)本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有影響，應(yīng)告知患者曾有服用本品過(guò)程中發(fā)生惡心的報(bào)道。

本品中含有洛匹那韋和利托那韋，二者都是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A的體外抑制劑。本品與主要通過(guò)CYP3A進(jìn)行代謝的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能會(huì)增加這些藥物的血藥濃度，并進(jìn)而導(dǎo)致藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)和增加不良反應(yīng)的發(fā)生。在臨床用藥濃度范圍內(nèi)，本品不會(huì)抑制CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2B6或CYP1A2的活性。
已經(jīng)證明本品在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)其自身代謝，并且可以增加一些藥物的生物轉(zhuǎn)化，這些藥物通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系(包括CYP2C9和CYP2C19)和與葡萄糖醛酸結(jié)合進(jìn)行代謝。這有可能降低這類(lèi)合用藥物的血藥濃度并進(jìn)而影響到藥物的療效。
禁止聯(lián)合使用已知存在明顯相互作用和會(huì)引起嚴(yán)重不良事件發(fā)生的藥物。
除非有特殊說(shuō)明，否則所有藥物相互作用研究均應(yīng)用的是洛匹那韋利托那韋軟膠囊，洛匹那韋軟膠囊的暴露量較200/50mg片劑約低20％。
本品與選定的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物和非抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物以及其它藥物之間已知的和理論上的相互作用如下表所示(“↑”表示增加；“↓”表示降低；“?”表示無(wú)變化；“QD”表示每日一次；“BID”表示每日兩次；“TID”表示每日三次)。
除非有特殊說(shuō)明，否則以下研究所用洛匹那韋利托那韋的劑量為400/100mg每日兩次。

藥理作用
作用機(jī)制
本品為洛匹那韋與利托那韋組成的復(fù)方制劑。洛匹那韋是一種HIV蛋白酶抑制劑，可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無(wú)感染力的病毒顆粒；利托那韋是一種針對(duì)HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性擬肽類(lèi)抑制劑，通過(guò)抑制HIV蛋白酶使該酶無(wú)法處理Gag-Pol多聚蛋白的前體，導(dǎo)致生成非成熟形態(tài)的HIV顆粒，從而無(wú)法啟動(dòng)新的感染周期。利托那韋可抑制CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而產(chǎn)生更高的洛匹那韋濃度。
體外抗病毒活性
分別在急性感染的淋巴母細(xì)胞系和外周血淋巴細(xì)胞中檢測(cè)了洛匹那韋對(duì)實(shí)驗(yàn)室HIV株和臨床HIV分離病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情況下，洛匹那韋對(duì)五種不同HIV-1亞型B的實(shí)驗(yàn)室病毒株的50％平均IC50為19nM。在不加和加50％人血清時(shí)，洛匹那韋對(duì)MT4細(xì)胞中HIV-1ⅢB的平均IC50分別為17nM和102nM。在不加人血清時(shí)，洛匹那韋對(duì)多種HIV-1臨床分離株的平均IC50為6.5nM。
耐藥性
體外耐藥性篩選
已在體外篩選出了對(duì)洛匹那韋敏感性下降的HIV-1分離株。在體外，單獨(dú)使用洛匹那韋以及使用本品達(dá)到特定的血藥濃度時(shí)，可以觀(guān)察到HIV-1的體外傳代。對(duì)傳代過(guò)程中選擇出的病毒株進(jìn)行基因型和表型分析，結(jié)果顯示：在利托那韋存在時(shí)，達(dá)到這些濃度比值的情況下不會(huì)影響對(duì)洛匹那韋耐藥株的選擇?？傮w而言，洛匹那韋和其它蛋白酶抑制劑的表型交互耐藥性的體外特征提示，洛匹那韋易感性的降低與利托那韋和茚地那韋的敏感性降低密切相關(guān)，而與安潑那韋、沙奎那韋和奈非那韋的敏感性降低無(wú)密切關(guān)聯(lián)。
毒理研究
遺傳毒性
洛匹那韋和利托那韋Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)及小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
洛匹那韋和利托那韋以2:1比例聯(lián)合給藥時(shí)，10/5、30/15或100/50mg/kg/日的劑量下均未見(jiàn)對(duì)雄性和雌性大鼠生育力的影響。根據(jù)AUC測(cè)定值，100/50mg/kg/日劑量下雄性和雌性大鼠洛匹那韋和利托那韋暴露量約分別為人在推薦治療劑量(400/100mg、每日2次)下暴露量的0.7倍和1.8倍。
妊娠大鼠或家兔給予洛匹那韋/利托那韋，未見(jiàn)與給藥相關(guān)的胎仔畸形。在母體中毒劑量(100/50mg/kg/日)下，大鼠中可見(jiàn)胚胎和胎仔發(fā)育毒性(早期吸收、胎仔運(yùn)動(dòng)能力下降、胎仔體重下降、骨骼變異發(fā)生率增高和骨骼骨化延遲)。
家兔在母體中毒劑量(80/40mg/kg/日)下未見(jiàn)胚胎和胎仔發(fā)育毒性。根據(jù)AUC測(cè)定值，家兔在80/40mg/kg/日劑量下的洛匹那韋和利托那韋暴露量約為人類(lèi)在推薦治療劑量(400/100mg、每日2次)下暴露量的0.6倍和1.0倍。
在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，洛匹那韋/利托那韋在40/20mg/kg/日及更大劑量下具有發(fā)育毒性(分娩過(guò)程中及產(chǎn)后21天內(nèi)新生仔鼠的存活率降低)。
致癌性
小鼠和大鼠連續(xù)104周經(jīng)口給予洛匹那韋/利托那韋，結(jié)果顯示，當(dāng)給藥劑量近似于人推薦劑量(400/100mg、每日2次)下暴露量(基于A(yíng)UC0-24hr測(cè)量)的1.6-2.2倍(小鼠)、0.5倍(大鼠)時(shí)，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率以及肝細(xì)胞腺瘤和癌的聯(lián)合發(fā)生率上升。
利托那韋的致癌作用已經(jīng)在小鼠和大鼠中進(jìn)行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤發(fā)生率、腺瘤和肝癌聯(lián)合的發(fā)生率呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性的增高?；贏(yíng)UC測(cè)量結(jié)果，試驗(yàn)中雄性小鼠在高劑量下的暴露量近似于人類(lèi)在推薦治療劑量(本品400/100mg、每日2次)下暴露量的4倍。在此劑量下，在雌性小鼠中未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率升高。雌性小鼠在高給藥劑量下的暴露量相當(dāng)于人類(lèi)暴露量的9倍。大鼠中未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率升高，大鼠在高劑量下的暴露量近似于人類(lèi)在推薦劑量(400/100mg、每日2次)下暴露量的0.7倍。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)獲得的暴露量數(shù)據(jù)，所觀(guān)察到效應(yīng)的意義尚不清楚。

人們已對(duì)洛匹那韋與利托那韋合并給藥時(shí)在健康成年志愿者和HIV感染患者的藥代動(dòng)力學(xué)特性進(jìn)行了研究；這兩組人群間沒(méi)有明顯差異。洛匹那韋基本上全部由肝臟CYP3A代謝。利托那韋抑制洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋的血漿濃度。在不同試驗(yàn)中，HIV感染患者服用本品400/100mg每日兩次后，所得洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度比利托那韋高15-20倍。利托那韋血漿濃度比利托那韋按600mg每日兩次給藥所得濃度的7％還低。洛匹那韋的體外抗病毒EC50約比利托那韋低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韋產(chǎn)生的。
吸收：
多次給予本品(400/100mg每日兩次，無(wú)飲食限制，持續(xù)用藥2周)，約在用藥4小時(shí)后洛匹那韋血藥濃度達(dá)峰，其峰值(Cmax)為12.3±5.4μg/mL。清晨給藥前的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為8.1±5.7μg/mL。超過(guò)12小時(shí)給藥間隔的洛匹那韋AUC為113.2±60.5μg?h/mL。洛匹那韋利托那韋在人體的絕對(duì)生物利用度尚未確定。
食物對(duì)口服吸收的影響：與禁食狀態(tài)相比，單劑量的本品400/100mg與食物同服(高脂肪飲食，872千卡，56％熱量來(lái)自脂肪)，其AUCinf和Cmax的改變沒(méi)有顯著性臨床意義。因此，本品可以與食物同服或不與食物同服。與克力芝軟膠囊相比，在與食物同服的條件下，本品的藥代動(dòng)力學(xué)變異較少。
分布：
穩(wěn)態(tài)時(shí)，洛匹那韋約有98-99％與血漿蛋白結(jié)合。洛匹那韋與α-1-酸性糖蛋白(AAG)和白蛋白均可結(jié)合；但它與AAG的親和力更高。在穩(wěn)態(tài)下，本品400/100mg每日兩次給藥后，洛匹那韋的蛋白結(jié)合在觀(guān)察到的濃度范圍內(nèi)保持恒定，健康志愿者和HIV陽(yáng)性患者之間情況相似。
代謝：
用人肝微粒體進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)表明，洛匹那韋主要經(jīng)氧化代謝。洛匹那韋被肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)廣泛代謝，且?guī)缀鯇?zhuān)門(mén)由CYP3A異構(gòu)體代謝。利托那韋是一個(gè)強(qiáng)效的CYP3A抑制劑，可抑制洛匹那韋的代謝，因此能夠提高洛匹那韋的血漿濃度。一項(xiàng)人體14C-洛匹那韋研究表明，單次給予本品400/100mg后，血漿放射活性的89％來(lái)自母體化合物。在人體中至少已鑒別出13個(gè)洛匹那韋的氧化代謝物。4-氧和4-氫氧代謝物異構(gòu)體是具有抗病毒活性的主要代謝產(chǎn)物，但其血漿放射活性的存在時(shí)間很短，僅僅幾分鐘。實(shí)驗(yàn)表明利托那韋能夠誘導(dǎo)代謝酶，從而誘導(dǎo)其自身的代謝，也可能誘導(dǎo)洛匹那韋的代謝。在多次給藥過(guò)程中，洛匹那韋在給藥前的濃度隨時(shí)間下降，約在10天至2周后達(dá)到穩(wěn)定。
消除：
單劑量給予14C洛匹那韋利托那韋400/100mg后，在尿和糞便中檢測(cè)到的14C-洛匹那韋分別占給藥劑量的10.4±2.3％和82.6±2.5％。從尿和糞便中檢測(cè)的原形洛匹那韋分別約占給藥劑量的2.2％和19.8％。多次給藥后，以原形從尿中排泄的洛匹那韋不到給藥劑量的3％。超過(guò)12小時(shí)給藥間隔的洛匹那韋半衰期(從波峰到波谷)平均為5-6小時(shí)，洛匹那韋的表觀(guān)清除率為6-7l/h。
每日一次用藥：
本品每日一次用藥方法的藥代動(dòng)力學(xué)研究已在未接受過(guò)抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的患者中進(jìn)行。每名患者服用本品800/200mg同時(shí)服用恩曲他濱200mg和替諾福韋DF 300mg每日一次。多次給予本品(800/200mg每日一次，無(wú)飲食限制，持續(xù)用藥2周)，約在用藥6小時(shí)后洛匹那韋血藥濃度達(dá)峰，其峰值(Cmax)為14.8±3.5μg/mL。清晨給藥前的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為5.5±5.4μg/mL。超過(guò)24小時(shí)給藥間隔的洛匹那韋AUC為206.5±89.7μg?h/mL。
與每日兩次用藥方法相比，每日一次的用藥方法會(huì)使Cmin/Ctrough值下降約50％。
特殊人群
兒童：
2歲以下兒童的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限。53名年齡在6個(gè)月至12歲的兒童患者參加了洛匹那韋利托那韋口服液300/75mg/m2每日兩次和230/57.5mg/m2每日兩次的藥代動(dòng)力學(xué)研究。在給予本品230/57.5mg/m2每日兩次(不給奈韋拉平)(n=12)或300/75mg/m2每日兩次(給奈韋拉平)(n=12)后，洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC值、Cmax和Cmin分別為72.6±31.1μg×h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg×h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。230/57.5mg/m2每日兩次(不給奈韋拉平)方案和300/75mg/m2每日兩次(給奈韋拉平)方案得到的洛匹那韋血漿濃度與在接受400/100mg每日兩次方案(不給奈韋拉平)的成年患者得到的血漿濃度相近。基于當(dāng)前有限數(shù)據(jù)，不應(yīng)在兒童患者中采用每日一次的用藥方法。
性別，種族和年齡：
尚未在老年患者中對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。成年患者未見(jiàn)與年齡或性別相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)差異。藥代動(dòng)力學(xué)的種族差異尚未確定。
孕婦及哺乳期婦女:
在一項(xiàng)開(kāi)放的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，12例小于20孕周接受抗病毒治療的HIV感染孕婦服用洛匹那韋/利托那韋400mg/100mg(200/50mg 2片)BID至30孕周。30孕周時(shí)，劑量增加至500/125mg(200/50mg 2片 100/25mg 1片)BID直到產(chǎn)后兩周。分別在孕中期(20-24孕周)、孕晚期增加劑量前(30孕周)、孕晚期增加劑量后(32孕周)和產(chǎn)后8周監(jiān)測(cè)12小時(shí)洛匹那韋血藥濃度。結(jié)果顯示，劑量的增加并沒(méi)有導(dǎo)致洛匹那韋血藥濃度升高。
在另一項(xiàng)開(kāi)放的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，做為聯(lián)合抗病毒治療的一部分，19例HIV感染的孕婦從懷孕前服用洛匹那韋/利托那韋400/100mg BID。采集起始劑量、孕中期、孕晚期、分娩和產(chǎn)后4-6周(產(chǎn)后接受治療的婦女)超過(guò)12小時(shí)的血藥濃度，分析血漿中洛匹那韋總體/游離濃度。
HIV-1感染的孕婦接受洛匹那韋/利托那韋BID治療后的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)見(jiàn)下表。
腎功能不全：
尚未在腎功能不全患者中進(jìn)行洛匹那韋的藥代動(dòng)力學(xué)研究；但是，因?yàn)槁迤ツ琼f經(jīng)腎臟的清除率極低，因此腎功能不全患者不會(huì)發(fā)生總體清除率的下降。
肝功能不全：
在一項(xiàng)多劑量洛匹那韋利托那韋(400/100mg每日兩次)治療的研究中，比較了輕至中度肝功能不全與肝功能正常的HIV感染者的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。洛匹那韋總濃度會(huì)有約30％的小幅增加，但并無(wú)臨床相關(guān)性。