有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生才可使用阿昔替尼治療。
推薦劑量
阿昔替尼推薦的起始口服劑量為5mg(每日兩次)。阿昔替尼可與食物同服或在空腹條件下給藥，每日兩次給藥的時(shí)間間隔約為12小時(shí)(見藥代動(dòng)力學(xué))。應(yīng)用一杯水送服阿昔替尼。
只要觀察到了臨床獲益，就應(yīng)繼續(xù)治療，或直至發(fā)生不能接受的毒性，該毒性不能通過合并用藥或劑量調(diào)整進(jìn)行控制。
如果患者嘔吐或漏服一次劑量，不應(yīng)另外服用一次劑量。應(yīng)按常規(guī)服用下一次處方劑量。
劑量調(diào)整指南
建議根據(jù)患者安全性和耐受性的個(gè)體差異增加或降低劑量。
在治療過程中，滿足下述標(biāo)準(zhǔn)的患者可增加劑量：能耐受阿昔替尼至少兩周連續(xù)治療、未出現(xiàn)2級(jí)以上不良反應(yīng)(根據(jù)美國國立癌癥研究所(NCI)不良事件常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[CTCAE])、血壓正常、未接受降壓藥物治療。當(dāng)推薦從5mg BID開始增加劑量時(shí)，可將阿昔替尼劑量增加至7mg BID，然后采用相同標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步將劑量增加至10mg BID。
在治療過程中，一些藥物不良反應(yīng)的治療可能需要暫停或永久中止阿昔替尼給藥，或降低阿昔替尼劑量(見注意事項(xiàng))。如果需要從5mg BID開始減量，則推薦劑量為3mg BID。如果需要再次減量，則推薦劑量為2mg BID。
合用CYP3A4/5強(qiáng)效抑制劑：應(yīng)避免合用CYP3A4/5強(qiáng)效抑制劑(比如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)。建議選擇無CYP3A4/5抑制潛能或有CYP3A4/5微弱抑制潛能的藥物作為替代的合用藥物。盡管尚未在接受CYP3A4/5強(qiáng)效抑制劑的患者中進(jìn)行阿昔替尼劑量調(diào)整的研究，但如果必須與CYP3A4/5強(qiáng)效抑制劑合用，建議將阿昔劑量減半，因?yàn)轭A(yù)計(jì)降低劑量后，阿昔替尼血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)將調(diào)整至不與抑制劑合用的AUC范圍內(nèi)。可根據(jù)患者安全性和耐受性的個(gè)體差異增加或降低隨后劑量。如果停止與強(qiáng)效抑制劑合用，應(yīng)將阿昔替尼劑量恢復(fù)至(當(dāng)經(jīng)過3-5個(gè)抑制劑半衰期后)開始CYP3A4/5強(qiáng)效抑制劑給藥前使用的劑量(見藥物相互作用和藥代動(dòng)力學(xué))。
合用強(qiáng)效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑
阿昔替尼與強(qiáng)效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑合用可能降低阿昔替尼的血漿濃度(見藥物相互作用)。建議選擇無或僅有最低程度CYP3A4/5誘導(dǎo)可能性的藥物作為替代的合用藥物。
盡管尚未在接受強(qiáng)效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑的患者中研究阿昔替尼劑量調(diào)整，但如果必須與強(qiáng)效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑合用，建議逐漸增加阿昔替尼的劑量。據(jù)報(bào)道，大劑量強(qiáng)效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑的最大誘導(dǎo)作用在合用該誘導(dǎo)劑治療一周內(nèi)出現(xiàn)。如果阿昔替尼的劑量增加，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者的毒性。一些不良藥物反應(yīng)的治療可能需要暫停或永久中止阿昔替尼治療，和/或降低阿昔替尼的劑量(見注意事項(xiàng))。如果停止與強(qiáng)效誘導(dǎo)劑合用，應(yīng)立即將阿昔替尼的劑量恢復(fù)至開始強(qiáng)效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑給藥前使用的劑量(見藥物相互作用)。
特殊人群
老人用藥：老年患者無需調(diào)整劑量(見老年用藥和藥代動(dòng)力學(xué))。
腎損害：目前尚未進(jìn)行阿昔替尼在腎損害患者中的試驗(yàn)。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，觀察到阿昔替尼在輕度至重度腎損害患者中的清除率無顯著差異(15mL/min≤肌酐清除率[CLcr]＜89mL/min)(見藥代動(dòng)力學(xué))。輕度至重度腎損害患者無需調(diào)整阿昔替尼起始劑量。終末期腎病患者(CLcr＜15mL/min)應(yīng)慎用本品。
肝損害：當(dāng)輕度肝損害患者服用阿昔替尼時(shí)，無需調(diào)整起始劑量(Child-Pugh分級(jí)：A級(jí))。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，當(dāng)基線肝功能中度肝損害患者服用阿昔替尼時(shí)，起始劑量應(yīng)減半(Child-Pugh分級(jí)：B級(jí))。可根據(jù)患者安全性和耐受性的個(gè)體差異增加或降低隨后劑量。目前尚未在重度肝損害(Child-Pugh分級(jí)：C級(jí))患者中進(jìn)行過阿昔替尼研究，不應(yīng)在該人群中使用阿昔替尼(見注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué))。
兒童人群
尚未在兒童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性。

因?yàn)榕R床試驗(yàn)在各種不同條件下實(shí)施，因此一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物在臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且可能不能反映在臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。
在單藥治療研究的715例患者中評(píng)價(jià)了阿昔替尼的安全性，其中包括537例晚期RCC患者。所述數(shù)據(jù)反映了參加一項(xiàng)與索拉非尼相比的隨機(jī)臨床研究的359例晚期RCC患者服用阿昔替尼的安全性(見臨床試驗(yàn))。
將在說明書的其他章節(jié)中更詳細(xì)地討論以下風(fēng)險(xiǎn)，包括應(yīng)采取的相應(yīng)措施(見注意事項(xiàng))：高血壓、動(dòng)脈血栓栓塞事件、靜脈血栓栓塞事件、出血、心力衰竭、胃腸穿孔和瘺管形成、甲狀腺功能不全、傷口愈合并發(fā)癥、RPLS、蛋白尿、肝酶升高、肝損害和胎兒發(fā)育。
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
接受阿昔替尼治療的患者和接受索拉非尼治療的患者的中位治療時(shí)間分別為6.4個(gè)月(范圍：0.03-22.0)和5.0個(gè)月(范圍：0.03-20.1)。199/359例接受阿昔替尼治療的患者(55％)和220/355例接受索拉非尼治療的患者(62％)由于不良事件需要調(diào)整劑量或暫緩治療。34/359例接受阿昔替尼治療的患者(9％)和46/355例接受索拉非尼治療的患者(13％)由于不良反應(yīng)永久停藥。
阿昔替尼治療最常見(≥20％)的不良反應(yīng)為腹瀉、高血壓、疲乏、食欲減退、惡心、發(fā)聲困難、掌跖紅腫疼痛(手足)綜合征、體重減輕、嘔吐、乏力和便秘。≥10％的接受阿昔替尼或索拉非尼治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)見表1。
表1.≥10％的接受阿昔替尼或索拉非尼治療的患者發(fā)生的不良反應(yīng)
a治療中發(fā)生、所有有相關(guān)性的事件
b根據(jù)NCI CTCAE，3.0版
在＜10％的接受阿昔替尼治療的患者中報(bào)告的關(guān)注的不良事件(所有分級(jí))包括頭暈(9％)、上腹部疼痛(8％)、肌痛(7％)、脫水(6％)、鼻出血(6％)、貧血(4％)、痔瘡(4％)、血尿(3％)、耳鳴(3％)、脂肪酶升高(3％)、舌痛(3％)、肺栓塞(2％)、直腸出血(2％)、咯血(2％)、深靜脈血栓(1％)、視網(wǎng)膜靜脈閉塞/血栓(1％)、紅細(xì)胞增多癥(1％)和一過性腦缺血發(fā)作(1％)。
≥10％的接受阿昔替尼或索拉非尼治療的患者中報(bào)告的最常見實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常見表2。
表2.≥10％的接受阿昔替尼或索拉非尼治療的患者發(fā)生的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常
a根據(jù)NCI CTCAE，3.0版
ALP：堿性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶
＜10％的接受阿昔替尼治療的患者報(bào)告的被選實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常(所有分級(jí))包括血紅蛋白升高(高于正常值上限)(阿昔替尼治療組9％比索拉非尼治療組1％)和高血鈣(阿昔替尼治療組6％比索拉非尼治療組2％)。

應(yīng)在開始阿昔替尼治療之前和治療期間定期監(jiān)測(cè)下列特定安全性事件。
高血壓和高血壓危象
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對(duì)照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的145/359例患者(40％)和接受索拉非尼治療的103/355例患者(29％)報(bào)告高血壓。在接受阿昔替尼治療的56/359例患者(16％)和接受索拉非尼治療的39/355例患者(11％)中觀察到3/4級(jí)高血壓。接受阿昔替尼治療的2/359例患者(＜1％)報(bào)告高血壓危象，接受索拉非尼治療的患者未報(bào)告高血壓危象。高血壓(收縮壓＞150mmHg，或舒張壓＞100mmHg)的中位發(fā)生時(shí)間在開始阿昔替尼治療后1個(gè)月內(nèi)，并且在開始阿昔替尼治療后4天就觀察到血壓升高。可采用標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓藥物治療高血壓。接受阿昔替尼治療的1/359例患者(＜1％)因高血壓停止阿昔替尼治療，接受索拉非尼治療的患者無因高血壓停止治療(見不良反應(yīng))。
在開始阿昔替尼治療前，應(yīng)控制好血壓。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者高血壓出現(xiàn)情況，同時(shí)按需給予標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓藥物治療。如給予抗高血壓藥物治療后仍存在持續(xù)性高血壓，應(yīng)降低阿昔替尼劑量。如果同時(shí)給予抗高血壓藥物并降低阿昔替尼劑量仍出現(xiàn)嚴(yán)重且持續(xù)性高血壓，應(yīng)停用阿昔替尼，一旦患者血壓正常即重新開始給予較低劑量的阿昔替尼。現(xiàn)高血壓危象證據(jù)，應(yīng)考慮停藥。如果中斷阿昔替尼給藥，應(yīng)監(jiān)測(cè)接受抗高血壓藥物治療的患者是否出現(xiàn)低血壓(見用法用量)。
如果懷疑存在可能與輕至重度高血壓有關(guān)的可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征(RPLS(見下)，則應(yīng)考慮進(jìn)行診斷性腦部磁共振成像。
動(dòng)脈血栓栓塞事件
在臨床試驗(yàn)中，已報(bào)告包括死亡在內(nèi)的動(dòng)脈血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治療的RCC患者對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受阿昔替尼治療的4/359例患者(1％)和接受索拉非尼治療的4/355例患者(1％)報(bào)告3/4級(jí)動(dòng)脈血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治療的359例患者中，有1例患者(＜1％)報(bào)告致死性腦血管意外。在接受索拉非尼治療的患者中未報(bào)告致死性腦血管意外(見不良反應(yīng))。
在阿昔替尼臨床試驗(yàn)中，有17/715例患者(2％)報(bào)告動(dòng)脈血栓栓塞事件(包括一過性腦缺血發(fā)作、腦血管意外、心肌梗死、視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞)，有2例死亡繼發(fā)于腦血管意外。
有發(fā)生此類事件風(fēng)險(xiǎn)或此類事件病史的患者應(yīng)慎用阿昔替尼。目前尚未在之前12個(gè)月內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼。
靜脈血栓栓塞事件
臨床試驗(yàn)已報(bào)告包括死亡在內(nèi)的靜脈血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治療RCC的患者對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受阿昔替尼治療的11/359例患者(3％)和接受索拉非尼治療的2/355例患者(1％)報(bào)告靜脈血栓栓塞事件。接受阿昔替尼治療的9/359例患者(3％)(包括肺栓塞、深靜脈血栓、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、視網(wǎng)膜靜脈血栓)和接受索拉非尼治療的2/355例患者(1％)報(bào)告3/4級(jí)靜脈血栓栓塞事件。致死性肺栓塞見于1/359例(＜1％)
接受阿昔替尼治療的患者，接受索拉非尼治療的患者無報(bào)告。在阿昔替尼臨床試驗(yàn)中，有22/715例患者(3％)報(bào)告靜脈血栓栓塞事件，其中2例死亡繼發(fā)于肺栓塞。
存在這些事件風(fēng)險(xiǎn)或曾有這些事件病史的患者應(yīng)慎用阿昔替尼。目前尚未在之前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼。
血紅蛋白或血細(xì)胞比容升高
阿昔替尼治療過程中可能發(fā)生血紅蛋白或血細(xì)胞比容升高，反映紅細(xì)胞總量增加(見不良反應(yīng))。紅細(xì)胞總量增加可能增加血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。
應(yīng)在開始阿昔替尼治療前并在治療過程中定期監(jiān)測(cè)血紅蛋白或血細(xì)胞比容。如果血紅蛋白或血細(xì)胞比容升高至高于正常水平，應(yīng)根據(jù)常規(guī)對(duì)患者進(jìn)行治療，將血紅蛋白或血細(xì)胞比容降低至可接受的水平。
出血
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對(duì)照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的58/359例患者(16％)和接受索拉非尼治療的64/355例患者(18％)報(bào)告出血事件。接受阿昔替尼治療的5/359(1％)例患者和接受索拉非尼治療的11/355(3％)例患者報(bào)告3/4級(jí)出血事件(包括腦出血、咯血、血尿、下消化道出血和黑便)。接受阿昔替尼治療的1/359(＜1％)例患者(胃出血)和接受索拉非尼治療的3/355(1％)例患者報(bào)告致死性出血。
目前尚未在未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者或近期內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)性胃腸道出血患者中研究阿昔替尼，不應(yīng)在這些患者中使用阿昔替尼。如果出血事件需要藥物干預(yù)，應(yīng)暫停阿昔替尼給藥。
心力衰竭
在一項(xiàng)阿昔替尼治療RCC患者的對(duì)照臨床研究中，6/359例(2％)接受阿昔替尼治療的患者和3/355接受索拉非尼治療的患者(1％)報(bào)告心力衰竭。2/359例(1％)接受阿昔替尼治療的患者和1/355(＜1％)例接受索拉非尼治療的患者報(bào)告3/4級(jí)心力衰竭。2/359例(1％)接受阿昔替尼治療的患者和1/355例(＜1％)接受索拉非尼治療的患者報(bào)告致死性心力衰竭。
在整個(gè)阿昔替尼治療過程中需監(jiān)測(cè)心力衰竭的體征或癥狀。可能需要通過永久停用阿昔替尼控制心力衰竭。
胃腸穿孔和瘺管形成
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對(duì)照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的1/359例患者(＜1％)報(bào)告胃腸穿孔，接受索拉非尼治療的患者未報(bào)告胃腸穿孔。在阿昔替尼臨床試驗(yàn)中，5/715例患者(1％)報(bào)告胃腸穿孔，包括1例患者死亡。除胃腸穿孔患者外，還有4/715例患者(1％)報(bào)告形成瘺管。
在阿昔替尼治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)胃腸穿孔或瘺管形成的癥狀。
甲狀腺功能不全
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對(duì)照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的69/359例患者(19％)和接受索拉非尼治療的29/355例患者(8％)報(bào)告甲狀腺功能減退。接受阿昔替尼治療的4/359例患者(1％)和接受索拉非尼治療的4/355例患(1％)報(bào)告甲狀腺功能亢進(jìn)。在治療前促甲狀腺激素(TSH)＜5μU/mL的患者中，接受阿昔替尼治療的79/245例患者(32％)及接受索拉非尼治療的25/232例患者(11％)的TSH升高至10μU/mL或10μU/mL以上(見不良反應(yīng))。
在開始阿昔替尼治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，在阿昔替尼治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。應(yīng)根據(jù)常規(guī)對(duì)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)進(jìn)行治療，以維持甲狀腺功能正常狀態(tài)。
傷口愈合并發(fā)癥
尚未開展阿昔替尼對(duì)傷口愈合影響的正式研究。
應(yīng)在預(yù)定手術(shù)前至少24小時(shí)停止阿昔替尼治療。應(yīng)根據(jù)傷口是否完全愈合的臨床判斷，決定術(shù)后重新開始阿昔替尼治療的時(shí)間。
可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對(duì)照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的1/359例患者(＜1％)報(bào)告可逆性后部腦白質(zhì)病綜合征(RPLS)，接受索拉非尼治療的患者未報(bào)告RPLS(見不良反應(yīng))。在阿昔替尼其他臨床試驗(yàn)中報(bào)告了兩例RPLS。
RPLS是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可能表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、昏睡、意識(shí)模糊、失明、其他視覺和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。還可能出現(xiàn)輕度至重度高血壓。核磁共振成像是確認(rèn)RPLS診斷所必需的。出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)停用阿昔替尼。曾出現(xiàn)過RPLS的患者再次給予阿昔替尼治療的安全性未知。
蛋白尿
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對(duì)照臨床研究中，接受阿昔替尼治療的39/359例患者(11％)和接受索拉非尼治療的26/355例患者(7％)報(bào)告蛋白尿。接受阿昔替尼治療的11/359例患者(3％)和接受索拉非尼治療的6/355例患者(2％)報(bào)告3級(jí)蛋白尿(見不良反應(yīng))。
在開始阿昔替尼治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)尿蛋白，在阿昔替尼治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)尿蛋白。出現(xiàn)中度至重度蛋白尿的患者應(yīng)降低阿昔替尼劑量或暫停使用阿昔替尼。如果患者出現(xiàn)腎病綜合征，應(yīng)停用阿昔替尼。
肝酶升高
在接受阿昔替尼治療的RCC患者對(duì)照臨床研究中，兩個(gè)治療組中分別有22％的患者發(fā)生過所有級(jí)別的ALT升高。阿昔替尼治療組中＜1％的患者和索拉非尼治療組中2％的患者發(fā)生3/4級(jí)ALT升高事件。最常見的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括ALT、AST和血膽紅素升高(見不良反應(yīng))。未觀察到ALT(＞3倍正常上限[ULN])和膽紅素(＞2倍ULN)同時(shí)升高。
在一項(xiàng)臨床劑量探索研究中，ALT(12倍ULN)和膽紅素(2.3倍ULN)同時(shí)升高被認(rèn)為是與藥物相關(guān)的肝毒性，在接受阿昔替尼起始劑量20mg每日兩次(推薦起始劑量的4倍)的1例患者中觀察到該毒性。
在開始阿昔替尼治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)ALT、AST及膽紅素，并在整個(gè)治療期間定期監(jiān)測(cè)這些參數(shù)。
肝損害
在阿昔替尼臨床研究中，中度肝損害(Child-PughB級(jí))受試者中阿昔替尼的全身暴露量大約比正常肝功能受試者高2倍。中度肝損害患者(Child-Pugh B級(jí))接受阿昔替尼治療時(shí)，建議降低劑量。尚未在重度肝損害(Child-Pugh C級(jí))的患者中研究(用法用量和藥代動(dòng)力學(xué))，不應(yīng)在這類患者中使用阿昔替尼。
妊娠
根據(jù)阿昔替尼的作用機(jī)制，孕婦服用阿昔替尼可能對(duì)胎兒造成致命傷害。目前尚未在妊娠婦女中進(jìn)行阿昔替尼的充分和對(duì)照研究。在小鼠發(fā)育毒性研究中，當(dāng)母體暴露量低于臨床推薦劑量的人體暴露量時(shí)，觀察到阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎兒毒性。
當(dāng)接受阿昔替尼治療時(shí)，應(yīng)建議育齡婦女避孕。如果在妊娠期間使用本品，或者如果接受本品的患者懷孕，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。
乳糖
本品含有乳糖。患有罕見遺傳疾病包括半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。
對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響
阿昔替尼對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響很小。應(yīng)將阿昔替尼治療過程中患者可能發(fā)生的事件例如頭暈和/或疲勞告知患者。

孕婦用藥
目前尚無在孕婦中服用阿昔替尼的充分和對(duì)照的研究。根據(jù)其作用機(jī)制，當(dāng)孕婦服用阿昔替尼時(shí)，可能導(dǎo)致對(duì)胎兒的傷害。在小鼠發(fā)育毒性研究中，當(dāng)母體暴露量低于臨床推薦劑量的人體暴露量時(shí)，觀察到阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎兒毒性。因此，當(dāng)擬接受阿昔替尼治療時(shí)，應(yīng)建議患者避孕。如果本品在妊娠期間使用，或當(dāng)患者接受本品治療時(shí)懷孕，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害。
在交配前及第一周妊娠期間，將阿昔替尼灌胃給予雌性小鼠，每日給藥兩次，在所有試驗(yàn)劑量組(≥15mg/kg/劑量，是患者以推薦起始劑量給藥所得全身暴露量[AUC]的約10倍)中，觀察到著床后損失率升高。在胚胎-胎仔毒性研究中，妊娠小鼠在臟器形成期間經(jīng)灌胃接受劑量為0.15、0.5、1.5mg/kg/劑量的阿昔替尼(每日給藥兩次)。在1.5mg/kg/劑量組中(該劑量是以推薦起始劑量給予患者所得AUC的約0.5倍)，當(dāng)無母體毒性時(shí)觀察到的胚胎-胎仔毒性包括畸形(腭裂)，在≥0.5mg/kg/劑量組中(以推薦起始劑量給予患者所得AUC的約0.15倍)，觀察到的胚胎-胎仔毒性為骨骼鈣化異常。
哺乳婦女用藥
目前尚不明確阿昔替尼是否經(jīng)人乳汁排泄。由于大多數(shù)藥物經(jīng)乳汁排泄，且哺乳嬰兒存在發(fā)生阿昔替尼嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能，因此應(yīng)考慮藥物對(duì)母體的重要性，決定是否終止哺乳或停用藥物。

體外數(shù)據(jù)顯示阿昔替尼主要經(jīng)CYP3A4/5代謝，少量經(jīng)CYP1A2、CYP2C19和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1代謝。
CYP3A4/5抑制劑
酮康唑是CYP3A4/5的強(qiáng)效抑制劑，在健康志愿者中以400mg每日一次的劑量給藥7天，可使單次口服5mg阿昔替尼的平均曲線下面積(AUC)升高2倍，使Cmax升高1.5倍。阿昔替尼與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、紅霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋及泰利霉素)合用可能升高阿昔替尼血漿濃度。葡萄柚也可能升高阿昔替尼血漿濃度。建議選擇無或有最低程度CYP3A4/5抑制可能性的藥物合用。如果必須與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑合用，建議調(diào)整阿昔替尼的劑量(見用法用量)。
CYP3A4/5誘導(dǎo)劑
利福平是CYP3A4/5的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，在健康志愿者中以600mg每日一次的劑量給藥9天，使單劑量5mg阿昔替尼的平均AUC降低79％，使Cmax降低71％。
阿昔替尼與強(qiáng)效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(例如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福布汀、利福噴汀、苯巴比妥及貫葉連翹[也稱作圣約翰草])合用可能降低阿昔替尼血漿濃度。建議選擇無或有最低程度CYP3A4/5誘導(dǎo)可能性的藥物合用。如果必須與強(qiáng)效CYP3A4/5誘導(dǎo)劑合用，建議調(diào)整阿昔替尼的劑量(見用法用量)。
CYP1A2和CYP2C19抑制劑
少量阿昔替尼(＜10％)經(jīng)CYP1A2和CYP2C19代謝。尚未研究這些同工酶的強(qiáng)效抑制劑對(duì)阿昔替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響。由于這些同工酶的強(qiáng)效抑制劑可能會(huì)增加阿昔替尼血漿濃度，因此應(yīng)慎用。
CYP和UGT抑制和誘導(dǎo)的體外研究
體外研究表明治療血漿濃度下，阿昔替尼不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5或UGT1A1。
體外研究表明阿昔替尼可能抑制CYP1A2。因此，阿昔替尼與CYP1A2底物合用可能導(dǎo)致CYP1A2底物(例如茶堿)血漿濃度升高。
體外研究還表明阿昔替尼可能抑制CYP2C8。然而，阿昔替尼與紫杉醇(一種已知的CYP2C8底物)合用，沒有導(dǎo)致晚期癌癥患者的紫杉醇血漿濃度升高，表明缺乏臨床CYP2C8抑制。
人肝細(xì)胞的體外研究還表明阿昔替尼不誘導(dǎo)CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5。因此預(yù)期阿昔替尼聯(lián)合用藥不會(huì)降低合用的CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5底物的體內(nèi)血漿濃度。
P-糖蛋白的體外研究
體外研究表明阿昔替尼抑制P-糖蛋白。然而，預(yù)期在治療血漿濃度下阿昔替尼不
會(huì)抑制P-糖蛋白。因此預(yù)期阿昔替尼聯(lián)合用藥不會(huì)增加體內(nèi)地高辛或其它P-糖蛋白底物的血漿濃度。

A4061032研究(全球研究)
該研究為一項(xiàng)隨機(jī)、開放、全球范圍的多中心3期研究，評(píng)價(jià)了阿昔替尼的安全性和有效性。將既往接受一種全身治療方案(包括含舒尼替尼、貝伐單抗、替西羅莫司或細(xì)胞因子的方案)治療過程中或治療后疾病進(jìn)展的晚期RCC患者(N=723)隨機(jī)分組(1：1)接受阿昔替尼(N=361)或索拉非尼(N=362)。由盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)評(píng)估主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期(PFS)。次要終點(diǎn)包括客觀緩解率(ORR)和總生存期(OS)。
在參與該研究的患者中，389例患者(53.8％)曾接受一種以舒尼替尼為主的治療，251例患者(34.7％)曾接受一種以細(xì)胞因子(白介素-2或干擾素-α)為主的治療，59例患者(8.2％)曾接受一種以貝伐單抗為主的治療，24例患者(3.3％)曾接受一種以替西羅莫司為主的治療。阿昔替尼組與索拉非尼組之間的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征相似，包括年齡、性別、種族、東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況、地理區(qū)域和既往治療。
在所有患者人群和2個(gè)主要亞組(既往舒尼替尼治療和既往細(xì)胞因子治療)中，對(duì)于主要終點(diǎn)PFS，阿昔替尼在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著優(yōu)于索拉非尼(見表3和圖1、2、3)。在不同既往治療亞組中，中位PFS的改善程度不同。2個(gè)亞組太小，無法給出可靠的結(jié)果(既往替西羅莫司治療或既往貝伐單抗治療)。在所有患者人群或按既往治療分亞組中，組間OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表3.有效性結(jié)果
CI=置信區(qū)間，HR=風(fēng)險(xiǎn)比(阿昔替尼/索拉非尼)；ITT：意向治療；NE：無法估計(jì)；NS：無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期。
a 從隨機(jī)至任何原因?qū)е碌募膊∵M(jìn)展或死亡的時(shí)間，取兩者中先發(fā)生者。截止日期：2011年6月3日。
b 由獨(dú)立影像學(xué)審核根據(jù)實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
c 按照ECOG體力狀況和既往治療進(jìn)行分層的治療的log-rank檢驗(yàn)的單側(cè)p值。
d 截止日期：2011年11月1日。
e 截止日期：2010年8月31日。
f ORR使用風(fēng)險(xiǎn)比。風(fēng)險(xiǎn)比>1表明阿昔替尼組中發(fā)生緩解的可能性更高；風(fēng)險(xiǎn)比<1表明索拉非尼組中發(fā)生緩解的可能性更高。
g 按照ECOG體力狀況和既往治療進(jìn)行分層的治療的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)的單側(cè)p值。
h 按照ECOG體力狀況進(jìn)行分層的治療的log-rank檢驗(yàn)的單側(cè)p值。
i 按照ECOG體力狀況進(jìn)行分層的治療的Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)的單側(cè)p值。
圖1.獨(dú)立評(píng)估的所有人群的無進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線
圖2.獨(dú)立評(píng)估的既往舒尼替尼治療亞組的無進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線
圖3.獨(dú)立評(píng)估的既往細(xì)胞因子治療亞組的無進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線
研究A4061051(亞洲研究)
該研究是在亞洲區(qū)域開展的隨機(jī)、對(duì)照、開放、多中心研究。在既往一線全身治療(含舒尼替尼、細(xì)胞因子或兩種藥物)后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的mRCC患者中，對(duì)比研究了阿昔替尼與索拉非尼的有效性和安全性。共204例既往接受過治療的亞洲患者(包括188例中國患者)按2：1=的比例被隨機(jī)分配接受阿昔替尼(N=135)或索拉非尼(N=69)治療。主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期(PFS)采用盲法獨(dú)立中心審核進(jìn)行評(píng)估。次要終點(diǎn)包括總生存期(OS)和客觀緩解率(ORR)。
本研究入組的患者中，101例患者(49.5％)既往接受過一種含舒尼替尼方案治療，103例患者(50.5％)既往接受過一種含細(xì)胞因子方案治療。阿昔替尼組和索拉非尼組之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線特征相似，包括年齡、性別、種族、東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況、地理區(qū)域和既往治療。
按照治療總結(jié)的既往接受過治療的患者的PFS見表4。最終PFS分析時(shí)OS數(shù)據(jù)尚不成熟。ORR證實(shí)阿昔替尼治療優(yōu)于索拉非尼治療(ORR分別為23.7％和10.1％)。
表4.有效性結(jié)果
CI=置信區(qū)間，HR=風(fēng)險(xiǎn)比(阿昔替尼/索拉非尼)；NE=無法估計(jì)；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期。
a 數(shù)據(jù)截止日期：2011年10月31日。
b 基于Brookmeyer和Crowley方法。
c 假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)成比例，風(fēng)險(xiǎn)比＜1表示阿昔替尼更好的風(fēng)險(xiǎn)率降低；風(fēng)險(xiǎn)比＞1表示索拉非尼更好的風(fēng)險(xiǎn)率降低。按照與log-rank檢驗(yàn)相同的分層因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行調(diào)整。
d 對(duì)于總體人群分析，p值來自按ECOG體力狀況和既往治療分層的治療單側(cè)log-rank檢驗(yàn)。
e p值來自按ECOG體力狀況分層的單側(cè)log-rank檢驗(yàn)。
f 使用基于F分布的精確方法。
g 基于Mantel-Haenszel估計(jì)值的風(fēng)險(xiǎn)比和CI；針對(duì)與Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)相同的分層因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行校正。
h 對(duì)于總體人群分析，p值源自按照ECOG體力狀況和既往治療分層的治療單側(cè)Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)。
i p值來自按照ECOG體力狀況分層的單側(cè)Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)。
中國亞組的有效性結(jié)果見表5。
表5.有效性結(jié)果–中國亞組
CI=置信區(qū)間，HR=風(fēng)險(xiǎn)比(阿昔替尼/索拉非尼)；NE=無法估計(jì)；ORR：客觀緩解率；OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期。
a 數(shù)據(jù)截止日期：2011年10月31日。
b 基于Brookmeyer和Crowley方法。
c 假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)成比例，風(fēng)險(xiǎn)比＜1表示阿昔替尼更好的風(fēng)險(xiǎn)率降低；風(fēng)險(xiǎn)比＞1表示索拉非尼更好的風(fēng)險(xiǎn)率降低。按照與log-rank檢驗(yàn)相同的分層因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行調(diào)整。
d 對(duì)于總體人群分析，p值來自按ECOG體力狀況和既往治療分層的治療單側(cè)log-rank檢驗(yàn)。
e p值來自按ECOG體力狀況分層的單側(cè)log-rank檢驗(yàn)。
f 使用基于F分布的精確方法。
g 基于Mantel-Haenszel估計(jì)值的風(fēng)險(xiǎn)比和CI；針對(duì)與Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)相同的分層因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行校正。
h 對(duì)于總體人群分析，p值源自按照ECOG體力狀況和既往治療分層的治療單側(cè)Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)。
i p值來自按照ECOG體力狀況分層的單側(cè)Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)。

藥理作用
阿昔替尼在治療劑量下可以抑制酪氨酸激酶受體，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)。這些受體與病理性血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和癌癥進(jìn)展相關(guān)。體外試驗(yàn)與小鼠體內(nèi)模型試驗(yàn)顯示阿昔替尼可抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖與存活；在荷瘤小鼠模型中，阿昔替尼可抑制腫瘤生長(zhǎng)及VEGFR-2的磷酸化。
毒理研究
遺傳毒性：阿昔替尼Ames試驗(yàn)和人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性，小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果陽性。
生殖毒性：阿昔替尼可能損害人的生殖功能和生育力。在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，小鼠經(jīng)口給藥2次/天，≥15mg/kg/劑量(約為人推薦起始劑量時(shí)系統(tǒng)暴露(AUC)的7倍)，或犬經(jīng)口給藥2次/天，≥1.5mg/kg/劑量(約為人推薦起始劑量時(shí)系統(tǒng)暴露的0.1倍)，可引起雄性動(dòng)物睪丸/附睪重量降低、萎縮或退化、生發(fā)細(xì)胞數(shù)量減少、精子減少或異常精子形成，精子密度或計(jì)數(shù)減少；在≥5mg/kg/劑量(大鼠與犬分別是人推薦起始劑量時(shí)系統(tǒng)暴露的1.5倍或0.3倍)下可見雌性小鼠和雌性犬生殖道異常，包括性成熟延遲、黃體數(shù)減少或缺失、子宮重量降低和子宮萎縮。
小鼠生育力試驗(yàn)中，雄性小鼠經(jīng)口給藥2次/天，至少70天，阿昔替尼50mg/kg/劑量(約為人推薦起始劑量時(shí)系統(tǒng)暴露的57倍)對(duì)雄性小鼠交配率與生育率未見影響。雌性小鼠經(jīng)口給藥2次/天，至少15天，≥15mg/kg/劑量(約為人推薦起始劑量時(shí)系統(tǒng)暴露的10倍)可引起雌性小鼠生育力及胚胎存活率降低。
在胚胎-胎仔毒性研究中，妊娠小鼠在臟器形成期間經(jīng)口給予阿昔替尼，劑量為0.15、0.5、1.5mg/kg，2次/天。1.5mg/kg劑量(約為人推薦起始劑量時(shí)系統(tǒng)暴露量的0.5倍)時(shí)可見胚胎-胎仔毒性，包括畸形(腭裂)；在≥0.5mg/kg劑量(約為人體推薦起始劑量的系統(tǒng)暴露量的0.15倍)時(shí)可見骨骼鈣化異常。

群體藥代動(dòng)力學(xué)分析匯總了在健康受試者和癌癥患者中完成的17項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。采用有一級(jí)吸收和滯后時(shí)間的雙室模型可充分描述阿昔替尼的濃度-時(shí)間曲線。
吸收和分布：以5mg劑量單次口服給藥后，中位Tmax范圍為2.5-4.1小時(shí)。根據(jù)血漿半衰期，預(yù)計(jì)在給藥后2-3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。與單次給藥相比，阿昔替尼以5mg每日給藥兩次，導(dǎo)致藥物約1.4倍蓄積。穩(wěn)態(tài)時(shí)，阿昔替尼在1mg-20mg劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出線性藥代動(dòng)力學(xué)。口服5mg劑量后，阿昔替尼的平均絕對(duì)生物利用度為58％。
與空腹過夜服用相比，阿昔替尼與中等脂肪膳食同服，結(jié)果導(dǎo)致AUC下降10％，與高脂肪、高熱量膳食一同給藥，結(jié)果導(dǎo)致AUC升高19％。阿昔替尼可與食物同服或空腹給藥(見用法用量)。
阿昔替尼與人血漿蛋白高度結(jié)合(＞99％)，優(yōu)先與白蛋白結(jié)合，與α1-酸性球蛋白的結(jié)合率適中。在晚期RCC患者(n=20)中，在進(jìn)食狀態(tài)下每日給予兩次5mg劑量，Cmax和AUC0-24的幾何平均值(CV％)分別為27.8(79％)ng/mL、265(77％)ng.h/mL。清除率和表觀分布容積的幾何平均值(CV％)分別為38(80％)L/h、160(105％)L。
代謝和排泄：阿昔替尼的血漿半衰期范圍為2.5-6.1小時(shí)。阿昔替尼主要經(jīng)肝臟CYP3A4/5代謝，少量經(jīng)CYP1A2、CYP2C19、UGT1A1代謝。當(dāng)阿昔替尼以5mg放射活性劑量口服給藥后，約41％放射活性從糞便中回收，有23％放射活性從尿液中回收。阿昔替尼原形藥物(占給藥劑量的12％)是糞便中確認(rèn)的主要成分；羧酸代謝產(chǎn)物和亞砜代謝產(chǎn)物占尿液中放射活性的絕大多數(shù)。在血漿中，N-葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物代表主要放射活性成分(占循環(huán)放射活性的50％)，阿昔替尼原形藥物和亞砜代謝產(chǎn)物各占循環(huán)放射活性的20％。
與阿昔替尼相比，亞砜代謝產(chǎn)物和N-葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物作用于VEGFR-2的體外效價(jià)降低400倍或400倍以上。
藥物-藥物相互作用
其他藥物對(duì)阿昔替尼的影響：阿昔替尼主要經(jīng)肝臟CYP3A4/5代謝。此外，阿昔替尼水溶性取決于pH值，pH值升高導(dǎo)致溶解度降低。CYP3A4/5強(qiáng)效抑制劑、CYP3A4/5強(qiáng)效誘導(dǎo)劑和抗酸劑對(duì)阿昔替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響見圖4(見用法用量和藥物相互作用)。
圖4.藥物合用和肝損害對(duì)阿昔替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響
AUC：曲線下面積；Cmax：最大濃度；*見用法用量(2)
阿昔替尼對(duì)其他藥物的影響：體外研究顯示，阿昔替尼可能抑制CYP1A2和CYP2C8。但是，阿昔替尼和紫杉醇(是一種CYP2C8底物)合用并不升高患者的紫杉醇血漿濃度。
體外研究顯示，阿昔替尼在治療血漿濃度下并不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5或UGT1A1。人肝細(xì)胞體外研究顯示，阿昔替尼也不誘導(dǎo)CYP1A1、CYP1A2或CYP3A4/5。
在體外，阿昔替尼是外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp)的一種抑制劑。但是，預(yù)計(jì)達(dá)到治療量血漿濃度的阿昔替尼并不抑制P-gp。
特殊人群中藥代動(dòng)力學(xué)
兒童使用：尚未在18歲以下患者中研究阿昔替尼。
肝損害：肝損害對(duì)阿昔替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響見圖4(見用法用量和注意事項(xiàng))。
腎損害：在590例健康志愿者和患者中完成了群體藥代動(dòng)力學(xué)分析(根據(jù)事先存在的腎功能情況分析)，其中包括5例重度腎損害患者(15mL/min≤CLcr＜29mL/min)、64例中度腎損害(30mL/min≤CLcr<59mL/min)患者和139例輕度腎損害(60mL/min≤CLcr＜89mL/min)患者。輕度至重度腎損害對(duì)阿昔替尼藥代動(dòng)力學(xué)無有意義的影響。僅獲得一例終末期腎病患者的數(shù)據(jù)(見用法用量)。
其他內(nèi)在因素：人群藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果顯示，患者年齡、種族、體重、體表面積、UGT1A1基因型或CYP2C19基因型對(duì)阿昔替尼的清除率無臨床相關(guān)性影響。