達必妥（度普利尤單抗注射液） 300mg(2.0mL)/支(預充式注射器)

特應性皮炎
本品用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的6個月及以上兒童和成人中重度特應性皮炎。本品可與或不與外用皮質類固醇聯合使用。
結節性癢疹
本品用于治療適合系統治療的中度至重度結節性癢疹的成人患者。
哮喘
本品適用于12歲及以上青少年和成人哮喘患者的維持治療，其中包括：
1)經中-高劑量吸入性糖皮質激素(ICS)聯合其他哮喘控制藥物治療后仍控制不佳的伴有2型炎癥(以嗜酸性粒細胞增加和/或呼出氣一氧化氮(FeNO)升高為特征)的哮喘患者；
2)口服糖皮質激素依賴性的哮喘患者。

本品應由具有適應癥診斷和治療經驗的醫療衛生專業人員處方。
劑量
特應性皮炎
成人
推薦成人患者使用本品的初始劑量為600mg(300mg注射兩次)，繼以每兩周一次給予300mg，皮下注射給藥。
兒童(6個月-17歲)
6個月至17歲兒童患者的推薦劑量詳見表1。
表1 6個月至5歲和6-17歲兒童特應性皮炎患者的度普利尤單抗注射液皮下給藥劑量
a在6個月至5歲的特應性皮炎兒童患者中，不推薦使用初始負荷劑量。
*Q2W-每兩周一次；Q4W-每四周一次
本品可與或不與外用皮質類固醇聯合使用。可使用外用鈣調神經磷酸酶抑制劑，但應僅限于問題部位，如面部、頸部、褶皺區域和生殖器部位。
本品治療特應性皮炎16周后無效的患者應考慮停止治療。一些在初始治療中部分應答的患者可能會在16周后的繼續治療中獲得病情改善。若本品治療必須中止，患者仍能成功接受重新治療。
結節性癢疹
推薦成人患者使用本品的初始劑量為600mg(300mg注射兩次)，繼以每兩周一次(Q2W)給予300mg。
本品可與或不與外用皮質類固醇聯合使用。
結節性癢疹臨床試驗數據適用于接受長達24周治療的患者。本品治療結節性癢疹24周后無效的患者應考慮停止治療。
哮喘
成人和青少年(12歲及以上)
12歲及以上成人和青少年患者的推薦劑量詳見表2。
表2 12歲及以上成人和青少年哮喘患者的度普利尤單抗注射液皮下給藥劑量
*Q2W-每兩周一次
給藥方法
皮下使用。
本品通過皮下注射至大腿或腹部，肚臍周圍5厘米以內的區域除外。如果由他人進行注射，也可注射于上臂。
每支預充式注射器僅供一次性使用。
對于400mg初始劑量，應在不同的注射部位接連注射兩次200mg本品。
對于600mg初始劑量，應在不同的注射部位接連注射兩次300mg本品。
建議每次注射時輪換注射部位。本品不應注射至脆弱、受損或有瘀傷、疤痕的皮膚上。
在醫療衛生專業人員認可的情況下，患者可以自行注射本品，或者由患者的看護人員進行給藥。12歲及以上青少年使用度普利尤單抗時，建議由成人實施給藥或在成人監督下用藥。在12歲以下兒童中，應由看護人員給藥。在使用前，應根據包裝說明書中的使用說明(見文末圖示)，對患者和/或看護人員，提供適當的準備和使用本品的培訓。
錯過用藥
每兩周一次給藥的患者錯過一次給藥時，在計劃給藥日后7天內補充給藥，然后恢復原先的給藥計劃；如未能在計劃給藥日期后7天內完成補充給藥，等待至下一個計劃給藥時點給藥。
每四周一次給藥的患者錯過一次給藥時，在計劃給藥日后7天內補充給藥，然后恢復原先的給藥計劃；如未能在計劃給藥日期后7天內完成補充給藥，補充注射后重新建立新的給藥計劃。
特殊人群
老年患者(≥65歲)
對于老年患者，不建議調整劑量(見[臨床藥理])。
腎功能不全
輕度或中度腎損害患者不需要調整劑量。本品在嚴重腎損害患者中的數據極其有限(見[臨床藥理])。
肝損傷
尚無本品在肝功能損害患者中的數據(見[臨床藥理])。
體重
不建議對特應性皮炎成人患者或結節性癢疹成人患者或12歲及以上成人和青少年哮喘患者根據體重調整劑量(見[臨床藥理])。
6個月至17歲特應性皮炎患者的推薦維持劑量為200mg Q4W(5kg至小于15kg)，300mg Q4W(15kg至小于30kg)，200mg Q2W(30kg至小于60kg)和300mg Q2W(60kg及以上)(見表1)。

安全性特征概要
在特應性皮炎、哮喘和其它適應癥中，最常見的不良反應是注射部位反應(包括紅斑、水腫、瘙癢、疼痛和腫脹)、結膜炎、過敏性結膜炎、關節痛、口腔皰疹和嗜酸性粒細胞增多。在其它適應癥中報告的另外的不良反應為注射部位淤青。報告了血清病、血清病樣反應、速發過敏反應和潰瘍性角膜炎罕見病例(見[注意事項])。
不良反應列表
下表3所列的本品安全性數據主要來源于在特應性皮炎、哮喘和其它適應癥患者中進行的12項隨機、安慰劑對照的臨床研究。這些研究涉及在對照期接受度普利尤單抗治療的4,206例患者，和接受安慰劑治療的2,326例患者，體現了本品的整體安全性特征。
表3中列出了按系統器官分類和頻率劃分的在臨床試驗和/或上市后經驗中觀察到的不良反應，使用以下類別：十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100至＜1/10)、偶見(≥1/1,000至＜1/100)、罕見(≥1/10,000至＜1/1,000)、十分罕見(＜1/10,000)。在每個頻率分組中，不良反應以嚴重程度遞減的順序呈現。
表3 不良反應列表
*眼器官疾病和口腔皰疹主要發生在特應性皮炎研究中。
?在特應性皮炎研究中，眼部瘙癢、瞼緣炎和干眼的頻率為常見，潰瘍性角膜炎為偶見。
#來自上市后報告。
特定不良反應描述
超敏反應
本品給藥后有速發過敏反應、血管性水腫和血清病/血清病樣反應病例報告(見[注意事項])。
結膜炎和角膜炎相關事件
在特應性皮炎研究中，與安慰劑相比，接受本品治療的特應性皮炎患者出現結膜炎和角膜炎的頻率升高。大部分患者的結膜炎或角膜炎在治療期間痊愈或好轉。在為期3年的長期開放性延長(OLE)特應性皮炎研究(AD-1225)中，結膜炎和角膜炎的發生率與在安慰劑對照特應性皮炎研究中度普利尤單抗組的相似。在結節性癢疹患者中，度普利尤單抗組的結膜炎發生率高于安慰劑組，但低于特應性皮炎患者中觀察到的結果。在結節性癢疹開發項目中未報告角膜炎病例。在哮喘患者中，度普利尤單抗組和安慰劑組的結膜炎和角膜炎發生頻率均較低且水平相似(見[注意事項])。
皰疹性濕疹
在16周特應性皮炎的單藥治療成人研究中，度普利尤單抗組皰疹性濕疹報告比例＜1％，安慰劑組報告比例＜1％。在52周特應性皮炎的度普利尤單抗 外用皮質類固醇(TCS)成人研究中，度普利尤單抗 TCS組皰疹性濕疹報告比例為0.2％，安慰劑 TCS組報告比例為1.9％。此發生率在3年的長期OLE研究(AD1225)中保持穩定。
感染
在16周特應性皮炎的單藥治療成人研究中，安慰劑組有1.0％的患者報告嚴重感染，度普利尤單抗組有0.5％的患者報告嚴重感染。在52周特應性皮炎的CHRONOS成人研究中，安慰劑組有0.6％的患者報告嚴重感染，度普利尤單抗組有0.2％的患者報告嚴重感染。嚴重感染的發生率在3年的長期OLE研究(AD1225)中保持穩定。
在結節性癢疹臨床研究的安全性匯總數據中，與安慰劑組相比，沒有觀察到度普利尤單抗組總體感染發生率增加。在安全性匯總數據中，度普利尤單抗組和安慰劑組報告嚴重感染的患者比例均為1.3％。
在哮喘臨床研究的安全性匯總數據中，與安慰劑組相比，沒有觀察到度普利尤單抗組總體感染發生率增加。在24周安全性匯總數據中，度普利尤單抗組和安慰劑組分別有1.0％和1.1％的患者發生嚴重感染。在52周QUEST研究中，度普利尤單抗組和安慰劑組分別有1.3％和1.4％的患者報告嚴重感染。
嗜酸性粒細胞增多
在特應性皮炎、哮喘和其它適應癥中，本品治療患者和安慰劑治療患者相比，嗜酸性粒細胞計數較基線的平均初始增長更高。在研究治療期，嗜酸性粒細胞計數下降到接近基線水平，并且在哮喘開放性擴展研究(TRAVERSE)中恢復至基線水平。在長期OLE研究(AD-1225)中，至第20周，平均血嗜酸性粒細胞水平降至基線以下，并且維持長達3年。與安慰劑相比，結節性癢疹研究(PRIME和PRIME2)中未觀察到平均血嗜酸性粒細胞計數增加。
據報告，度普利尤單抗治療患者治療中出現的嗜酸性粒細胞增多(≥5,000細胞/mcL)的比例＜3％，安慰劑治療患者＜0.5％(SOLO1，SOLO2，AD-1021，DRI12544，QUEST和VOYAGE；SINUS-24和SINUS-52，PRIME和PRIME2；TREET A部分和B部分)(見[注意事項])。
在研究AD-1539中，8.4％的度普利尤單抗治療患者報告了治療中出現的嗜酸性粒細胞增多(≥5,000細胞/mcL)，安慰劑治療患者未報告，中位嗜酸性粒細胞計數在治療期結束時降至基線以下。
心血管
在患有特應性皮炎的受試者中開展的1年安慰劑對照試驗(CHRONOS)中，度普利尤單抗 TCS 300mg Q2W組、度普利尤單抗 TCS 300mg QW組和安慰劑 TCS組的心血管血栓栓塞事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)發生率分別為0.9％(1例)、0.0％(0例)和0.3％(1例)。
免疫原性
與所有治療性蛋白一致，本品也可能具有免疫原性。
抗藥抗體(ADA)反應通常不會影響本品的暴露、安全性或有效性。
特應性皮炎、哮喘和其它適應癥患者按300mg Q2W給藥方案使用度普利尤單抗52周，約5％的患者產生度普利尤單抗ADA；約2％出現持續性ADA反應，約2％有中和抗體。在接受度普利尤單抗300mg Q2W 24周的結節性癢疹成人患者、接受度普利尤單抗200mg Q2W、200mg Q4W或300mg Q4W 16周的特應性皮炎兒童患者(6個月-11歲)中觀察到了相似的結果。在長期OLE研究(AD1225)中，接受度普利尤單抗治療長達3年的特應性皮炎成人患者中觀察到相似的ADA反應。
特應性皮炎青少年受試者接受度普利尤單抗300mg或200mg Q2W給藥方案，持續16周，約16％產生度普利尤單抗抗體；約3％出現持續ADA反應，大約5％有中和抗體。
哮喘患者接受度普利尤單抗200mg Q2W給藥方案，持續52周，約有9％產生抗度普利尤單抗抗體；約4％出現持續ADA反應，約4％有中和抗體。
在安慰劑組中，無論年齡或人群如何，最多4％的患者出現度普利尤單抗抗體陽性；約2％出現持續性ADA反應，約1％有中和抗體。
在接受度普利尤單抗和安慰劑的受試者中檢測到的抗體滴度大多偏低。在接受度普利尤單抗治療的受試者中，度普利尤單抗高滴度抗體的產生伴有血清度普利尤單抗濃度降低(見[臨床藥理])。
按照批準給藥方案接受度普利尤單抗的患者中，少于1％的患者表現出高滴度的ADA反應，伴有暴露和療效降低。此外，有1例血清病患者和1例血清病樣反應(＜0.1％)患者伴有高滴度ADA(見[注意事項])。
兒科人群
特應性皮炎
特應性皮炎臨床試驗中，在6個月-5歲和6-11歲兒童患者以及12至17歲青少年中觀察到的安全性特征與成人相似。
青少年特應性皮炎患者(12-17歲)
在250例12至17歲中度至重度特應性皮炎患者研究(AD-1526)中，對度普利尤單抗的安全性進行評估。隨訪至第16周的安全性特征與特應性皮炎成人患者研究中的安全性特征相似。
兒童特應性皮炎患者(6-11歲)
研究AD-1652納入了367例6-11歲重度特應性皮炎患者，對度普利尤單抗的安全性進行了評估。度普利尤單抗 TCS直至第16周的安全性特征與特應性皮炎成人及青少年患者研究中的安全性特征相似。在兒童和青少年中觀察到的度普利尤單抗的長期安全性特征與在特應性皮炎成人患者中觀察到的特征一致。
兒童特應性皮炎患者(6個月-5歲)
在一項納入了161例6個月至5歲中度至重度特應性皮炎受試者的研究中，評估了度普利尤單抗聯合TCS治療的安全性(AD-1539)。度普利尤單抗聯合TCS在這些受試者中直至第16周的安全性特征與特應性皮炎成人和兒童受試者(6-17歲)研究中所觀察到的安全性特征相似。
哮喘
青少年患者(12-17歲)
為期52周的QUEST研究共納入了107例12-17歲青少年哮喘患者，觀察到的安全性特征與成人的安全性特征相似。
在中重度哮喘的開放性擴展研究(TRAVERSE)中共納入了89例青少年患者，對度普利尤單抗的長期安全性進行了評估。在本研究中，患者隨訪長達96周。TRAVERSE研究中度普利尤單抗的安全性特征與在52周的哮喘關鍵性研究(QUEST)中觀察到的安全性特征一致。
長期安全性
特應性皮炎
在度普利尤單抗 TCS(CHRONOS)研究中，成人特應性皮炎患者52周中的安全性特征與在第16周觀察到的安全性特征一致。在一項開放性延長研究(AD-1434)中評估了度普利尤單抗在6個月至17歲中重度特應性皮炎患者中的長期安全性。隨訪至第52周的患者中度普利尤單抗的安全性特征與AD-1526、AD-1652和AD-1539研究中在第16周時觀察到的安全性特征相似。在兒童和青少年中觀察到的度普利尤單抗的長期安全性特征與在特應性皮炎成人患者中觀察到的特征一致。
在一項三期、多中心、開放性延長(OLE)研究(AD-1225)中，在2,677名中度至重度AD成人中評估了度普利尤單抗重復給藥的長期安全性，300mg每周給藥(99.7％)，其中357名成人完成了至少148周的研究。本研究中觀察到的3年的長期安全性特征與對照研究中觀察到的度普利尤單抗安全性特征基本一致。
哮喘
在為期96周的長期安全性研究(TRAVERSE)中，度普利尤單抗的安全性特征與在52周的哮喘關鍵性研究(QUEST)中觀察到的安全性特征一致。
中國患者經驗
中國成人特應性皮炎三期臨床研究的不良反應
EFC15116是一項16周治療期、12周隨訪期、隨機化、雙盲、安慰劑對照臨床研究，旨在評估治療中國165例中度至重度特應性皮炎成年患者的療效和安全性。研究觀察到的中國成人度普利尤單抗安全性特征與全球成人相似。不良反應包括注射部位反應(發生率8.5％)、結膜炎(9.8％)、超敏反應(4.9％)、頭痛(2.4％)、過敏性結膜炎(8.5％)、干眼(2.4％)、關節痛(3.7％)。
以中國哮喘患者為主的亞太三期臨床研究(EFC13995)中的不良反應
EFC13995是一項為期24周的隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期關鍵性研究，旨在中重度哮喘患者中評估度普利尤單抗的療效和安全性。與全球關鍵性研究(QUEST)一致，在本研究中沒有發現新的不良反應信號。

哮喘急性發作
本品不用于治療急性哮喘癥狀或哮喘急性發作。本品不用于治療急性支氣管痙攣或哮喘危象。
超敏反應
如果發生全身性超敏反應(速發型或遲發型)，應立即停用本品并開始適當的治療。本品給藥后，特應性皮炎開發項目中報告的血清病/血清病樣反應病例非常罕見。已報告速發過敏反應、血管性水腫和血清病/血清病樣反應的病例。在注射本品后，速發過敏反應和血管性水腫發生的時間從幾分鐘到七天不等(見[不良反應])。
嗜酸性粒細胞增加
哮喘研究中接受本品治療的成人患者報告過嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)的嗜酸性粒細胞性肺炎及血管炎。臨床醫生應注意嗜酸性粒細胞增多患者可能出現的血管炎性皮疹、肺部癥狀加重、心臟并發癥和/或神經病變。接受哮喘治療的患者可能會出現嚴重的全身性嗜酸性粒細胞增多，有時還會出現符合嗜酸性肉芽腫性多血管炎的嗜酸性粒細胞性肺炎或血管炎的臨床特征，這些疾病通常用全身性糖皮質激素治療。這些事件可能與口服糖皮質激素治療減量有關，但不一定始終如此。目前，本品與此事件因果關系尚未確立。
蠕蟲感染
已知蠕蟲感染的患者被排除參加臨床研究。本品通過抑制IL-4/IL-13信號傳導，可能會影響針對蠕蟲感染的免疫應答。原先存在蠕蟲感染的患者應在開始使用本品前進行治療。如果患者在接受本品治療期間感染蠕蟲，并且對抗蠕蟲治療無反應，則應停止本品治療，直至感染消除。參加兒童哮喘研發項目的6-11歲兒童報告了蟯蟲病病例。
結膜炎和角膜炎相關事件
結膜炎和角膜炎相關事件在本品治療中已有報告，主要見于特應性皮炎患者。部分患者報告了結膜炎或角膜炎伴發的視覺障礙(如視物模糊)(見[不良反應])。
應建議患者向其醫務人員報告新發或惡化的眼部癥狀。接受本品治療的患者，如果發生結膜炎且經標準治療不能緩解，或有提示角膜炎的體征和癥狀，則應接受眼科檢查(見[不良反應])。
糖皮質激素
本品治療開始后，請勿突然停止全身性、局部或吸入性糖皮質激素。如適用，糖皮質激素應在醫生指導下逐漸減量。糖皮質激素減量可能會伴有全身性戒斷癥狀和/或導致先前被全身性糖皮質激素控制的癥狀/病情顯現出來。
2型炎癥生物標志物水平可被全身性糖皮質激素抑制，這點在評估使用口服糖皮質激素患者的2型炎癥水平時應予充分考慮(見[臨床藥理])。
合并哮喘的患者
在未咨詢醫生的情況下，接受本品治療且合并哮喘的患者不應調整或停止哮喘治療方案。停用本品后，應仔細監測合并哮喘的患者。
疫苗接種
本品給藥時，應避免同時給予活疫苗和減毒活疫苗，因為尚未確定此類操作的臨床安全性和療效。建議在本品治療前，患者應已根據當前免疫指南完成活疫苗和減毒活疫苗接種。尚無臨床數據支持對接受本品治療的患者給予活疫苗或減毒活疫苗的更具體指導。已評估了對Tdap疫苗(破傷風、白喉和百日咳三聯疫苗)和腦膜炎球菌多糖疫苗的免疫應答(見[藥物相互作用])。
鈉含量
本品每200mg或300mg劑量含鈉均低于1mmol(23mg)，即基本“不含鈉”。
對駕駛和操作機器能力的影響
本品對駕駛或操作機器能力無影響或可以忽略不計。
配伍禁忌
在無配伍禁忌研究的情況下，本品不得與其他藥品混合。

妊娠
本品在孕婦使用的數據非常有限。就生殖毒性而言，動物研究并未提示直接或間接的有害影響(見[藥理毒理])。本品是重組人IgG4單克隆抗體，已知人IgG抗體可穿過胎盤屏障，因此本品可能從母體傳輸至發育中的胎兒。只有證明潛在獲益大于胎兒潛在風險時，才可在妊娠期間使用本品。
哺乳
尚不清楚本品是否在人乳中排泄或攝入后全身吸收，但已知母體IgG存在于母乳中。做出是否停止母乳喂養或停止本品治療的決定必須考慮母乳喂養對兒童的益處以及治療對母親的益處。
生育力
動物研究未顯示生育力受損(見[藥理毒理])。

特應性皮炎成人患者
在全球三項關鍵性隨機、雙盲、安慰劑對照研究(SOLO1，SOLO2和CHRONOS)中評估了本品單藥治療以及聯合外用皮質類固醇的療效和安全性，共有2119例年齡在18歲及以上的中度至重度特應性皮炎(AD)患者參與，中至重度特應性皮炎定義為研究者總體評估(IGA)評分≥3，濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)評分≥16，最低受累及體表面積(BSA)≥10％。入選至這三項研究符合條件的患者既往使用外用藥物療效不足。
在所有三項研究中，患者1)在第1天接受初始劑量為600mg的度普利尤單抗(300mg，兩次注射)，然后每兩周一次300mg(Q2W)；2)在第1天接受初始劑量為600mg的度普利尤單抗，隨后每周一次300mg(QW)；或3)接受相匹配的安慰劑。在所有研究中，本品通過皮下(SC)注射給藥。如果需要控制無法耐受的特應性皮炎癥狀，則允許患者根據研究者的判斷接受補救治療(包括更高效的外用皮質類固醇或全身性免疫抑制劑)。接受補救治療的患者視為非應答者。
SOLO1研究入選了671例患者(224例接受安慰劑治療，224例接受度普利尤單抗300mg Q2W治療，223例接受度普利尤單抗300mg QW治療)，治療周期為16周。
SOLO2研究入選了708例患者(236例接受安慰劑治療，233例接受度普利尤單抗300mg Q2W治療，239例接受度普利尤單抗300mg QW治療)，治療周期為16周。
CHRONOS研究入選了740例患者(315例接受安慰劑 TCS治療，106例接受度普利尤單抗300mg Q2W TCS治療，319例接受度普利尤單抗300mg QW TCS治療)，治療周期為52周。接受本品或安慰劑聯合使用TCS的患者從基線開始使用標準化方案。還允許患者使用外用鈣調神經磷酸酶抑制劑(TCI)。
終點
在所有三項關鍵性研究中，并列主要終點是自基線至第16周時IGA 0或1(“清除”或“幾乎清除”)且0-4 IGA評分至少下降2分的患者比例、EASI至少改善75％(EASI-75)的患者比例。其他評估結果包括自基線至第16周EASI至少改善50％和90％(分別為EASI-50和EASI-90)的患者比例、由峰值瘙癢數字評估量表(NRS)測量的瘙癢減少程度以及特應性皮炎評分(SCORAD)變化百分比。其他次要終點包括患者濕疹自我評價(POEM)、皮膚病生活質量指數(DLQI)和醫院焦慮抑郁量表(HADS)評分自基線至第16周的平均變化。在CHRONOS研究中，還在第52周時評估療效。
基線特征
在單藥治療研究中(SOLO1和SOLO2)，所有治療組的平均年齡為38.3歲，平均體重為76.9kg，女性占42.1％，白人占68.1％，亞洲人占21.8％，黑人占6.8％。在這些研究中，51.6％的患者基線IGA評分為3分(中度AD)，48.3％的患者基線IGA評分為4(重度AD)，32.4％的患者既往接受全身性免疫抑制劑治療。基線平均EASI評分為33.0，基線瘙癢NRS周平均值為7.4，基線平均SCORAD評分為67.8，基線平均POEM評分為20.5，基線平均DLQI為15.0，基線平均HADS總評分為13.3。
在聯合TCS的研究(CHRONOS)中，所有治療組的平均年齡為37.1歲，平均體重為74.5kg，女性占39.7％，白人占66.2％，亞洲人占27.2％，黑人占4.6％。在這項研究中，53.1％的患者基線IGA評分為3分，46.9％的患者基線IGA評分為4分，33.6％的患者既往接受全身性免疫抑制劑治療。基線平均EASI評分為32.5，基線周瘙癢NRS為7.3，基線平均SCORAD評分為66.4，基線平均POEM評分為20.1，基線平均DLQI為14.5，基線平均HADS總評分為12.7。
臨床應答
16周單藥治療研究(SOLO1和SOLO2)
在SOLO1和SOLO2研究中，從基線至第16周，與安慰劑組相比，隨機分配至本品治療的患者顯著有更大比例患者實現IGA 0或1應答、EASI-75和/或瘙癢NRS改善≥4分(見表4)。
與安慰劑組相比，隨機分配至本品治療的患者顯著有更大比例患者實現瘙癢NRS迅速改善(定義為早在第2周改善≥4分；p＜0.01)，在整個治療期，瘙癢NRS應答患者比例繼續增加。瘙癢NRS改善伴隨特應性皮炎客觀體征的改善。
圖1和圖2分別顯示了自基線至第16周時的EASI平均變化百分比和NRS平均變化百分比。
表4 第16周本品單藥治療的療效結果(FAS)
LS=最小二乘法；SE=標準誤
a全分析集(FAS)包括所有隨機分組的患者。
b應答者定義為IGA 0或1(“清除”或“幾乎清除”)且0-4 IGA評分降低≥2分的患者。
c接受過補救治療或數據缺失的患者視為非應答者。
d第2周時，相比于安慰劑組，度普利尤單抗組中顯著有更多患者瘙癢NRS評分改善≥4分(P＜0.01)。
ep值＜0.0001。
圖1SOLO1a和SOLO2a(FAS)b研究中EASI自基線的平均變化百分比
LS=最小二乘法
a在療效終點的主要分析中，接受補救治療或缺失數據的患者視為非應答者。
b全分析集(FAS)包括所有隨機分組的患者。
圖2SOLO1a和SOLO2a(FAS)b研究中NRS自基線的平均變化百分比
LS=最小二乘法
a在療效終點的主要分析中，接受補救治療或缺失數據的患者視為非應答者。
b全分析集(FAS)包括所有隨機分組的患者。
SOLO1和SOLO2亞組(體重、年齡、性別、種族和背景治療，包括免疫抑制劑)的治療效果與總體研究人群結果一致。
52周聯合TCS的研究(CHRONOS)
從基線至第16周及第52周，與安慰劑 TCS組相比，隨機分配至度普利尤單抗300mg Q2W TCS治療的患者顯著有更大比例患者實現IGA 0或1應答，EASI-75和/或瘙癢NRS改善≥4分(見表5)。
與安慰劑 TCS組相比，隨機分配至度普利尤單抗 TCS治療的患者顯著有更大比例患者實現瘙癢NRS迅速改善(定義為早在第2周改善≥4分；p＜0.05)，在整個治療期，瘙癢NRS應答患者的比例繼續增加。瘙癢NRS改善伴隨特應性皮炎客觀體征的改善。
圖3和圖4分別顯示了在CHRONOS研究中直至第52周時的EASI較基線平均變化百分比和NRS較基線平均變化百分比。
表5 CHRONOS研究中本品聯合使用TCSa第16周和第52周的療效結果
LS=最小二乘法；SE=標準誤
a所有患者均接受外用皮質類固醇背景治療，并允許患者使用外用鈣調神經磷酸酶抑制劑。
b全分析集(FAS)包括所有隨機分組的患者。第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年隨機分組的患者。
c應答者定義為IGA 0或1(“清除”或“幾乎清除”)且0-4 IGA評分降低≥2分的患者。
d接受過補救治療或數據缺失的患者視為非應答者。
e第2周時，相比于安慰劑組，度普利尤單抗組中顯著有更多患者瘙癢NRS評分改善≥4分(P＜0.05)。
fp值＜0.0001
gp值=0.0015
hp值=0.0003
ip值=0.0005
圖3CHRONOSa研究中(第52周的FAS)bEASI自基線的平均變化百分比
LS=最小二乘法
a在療效終點的主要分析中，接受補救治療或缺失數據的患者視為非應答者。
b第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年隨機分組的患者。
圖4CHRONOSa研究中(第52周的FAS)bNRS自基線的平均變化百分比
LS=最小二乘法
a在療效終點的主要分析中，接受補救治療或缺失數據的患者視為非應答者。
b第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年隨機分組的患者。
CHRONOS亞組(體重、年齡、性別、種族和背景治療，包括免疫抑制劑)的治療效果與總體研究人群結果一致。
環孢素無法充分控制病情、不能耐受或不適合接受環孢素治療患者的臨床療效(CAFé研究)
CAFé研究評估了成年AD患者使用本品相比安慰劑(聯合使用TCS)治療16周期間的療效，這些患者口服環孢素不能充分控制病情、或不耐受環孢素或當前使用環孢素為禁忌或醫學上不適用。
共有325例患者入選，其中210例患者既往暴露于環孢素，115例患者因在醫學上不適用環孢素治療從未暴露于環孢素。平均年齡為38.4歲，女性占38.8％，基線平均EASI評分為33.1，平均BSA為55.7，基線瘙癢NRS周平均值為6.4，基線平均SCORAD評分為67.2，基線平均DLQI為13.8。
主要終點是第16周時實現EASI-75的患者比例。
表6總結了16周CAFé研究的主要和次要終點。
表6 CAFé研究中主要和次要終點結果
(p值均＜0.0001)
在52周CHRONOS研究中，類似于CAFé研究人群的患者亞組，接受度普利尤單抗300mg Q2W治療的患者有69.6％在第16周時達到EASI-75，而接受安慰劑治療的患者有18.0％達到EASI-75；第52周時，接受度普利尤單抗300mg Q2W治療的患者有52.4％達到EASI-75，而接受安慰劑治療的患者有18.6％達到EASI-75。在該亞集中，度普利尤單抗300mg Q2W治療組和安慰劑治療組瘙癢NRS自基線變化的百分比在第16周分別為-51.4％和-30.2％，在第52周分別為-54.8％和-30.9％。
療效的維持和持久性(SOLO CONTINUE研究)
為了評估療效的維持和持久性，在SOLO1和SOLO2研究中接受本品治療16周并實現IGA 0或1或EASI-75的受試者在SOLO CONTINUE研究中再隨機分配，再進行額外的36周本品或安慰劑治療，以達到為期52周的累積研究治療。在第51或52周評估終點。
并列主要終點是EASI評分相對SOLO1和SOLO2研究基線的百分比變化在基線(第0周)和第36周之間的差異，以及基線時EASI-75患者中第36周時仍達EASI-75患者的百分比。
繼續接受SOLO1和SOLO2研究中相同劑量方案治療的患者(300mg Q2W或300mg QW)顯示維持臨床反應的最佳效果，而其他劑量方案的療效以劑量依賴性方式下降。
表7總結了52周SOLO CONTINUE研究的主要和次要終點。
表7 SOLO CONTINUE研究中主要和次要終點結果
?P＜0.05，*P＜0.01，**P＜0.001，***P≤0.0001
在SOLO CONTINUE研究中，觀察到治療中出現的ADA陽性率隨著給藥間隔增加而升高的趨勢。治療中出現的ADA：QW：1.2％、Q2W：4.3％、Q4W：6.0％、Q8W：11.7％。持續超過12周的ADA反應：QW：0.0％、Q2W：1.4％、Q4W：0.0％、Q8W：2.6％。
特應性皮炎中的生活質量/患者報告結局
在單藥治療研究(SOLO1和SOLO2)中，第16周時，與安慰劑組比較，度普利尤單抗300mg Q2W和300mg QW組分別顯著改善了患者報告的癥狀以及AD對睡眠和健康相關生活質量的影響(由POEM和DLQI總評分衡量)。與安慰劑組相比，從基線至第16周，本品給藥組中有更多比例患者POEM和DLQI總分出現有臨床意義的降低(每種評分均定義為改善≥4分)。此外，與安慰劑組相比，第16周時，度普利尤單抗組由HADS總評分衡量的焦慮和抑郁癥狀顯著減少。在基線HADS焦慮或HADS抑郁子量表評分≥8分(焦慮或抑郁的界值)的患者子集中，與安慰劑組相比，第16周時度普利尤單抗組中有更多比例的患者達到HADS焦慮和HADS抑郁評分＜8(見表8)。
表8 第16周時度普利尤單抗單藥治療的其他次要終點結果
LS=最小二乘法；SE=標準誤
ap值＜0.0001 bp值＜0.001
在聯合TCS的研究(CHRONOS)中，第52周時，與安慰劑 TCS組比較，度普利尤單抗300mg Q2W TCS和度普利尤單抗300mg QW TCS組分別顯著改善了患者報告的癥狀以及AD對睡眠和健康相關生活質量的影響(由POEM和DLQI總評分衡量)。與安慰劑組相比，從基線至第52周，度普利尤單抗300mg Q2W TCS和300mg QW TCS給藥組中，有更多比例患者POEM和DLQI總分出現有臨床意義的降低(每種評分均定義為改善≥4分)。此外，與安慰劑 TCS組相比，第52周時，度普利尤單抗300mg Q2W TCS和300mg QW TCS組由HADS總評分衡量的焦慮和抑郁癥狀顯著減少。在基線時具有HADS焦慮或HADS抑郁子量表評分≥8分(焦慮或抑郁的界值)的患者子集的事后分析中，與安慰劑 TCS組相比，第52周時度普利尤單抗300mg Q2W TCS和300mg QW TCS組中有更多比例患者達到HADS-焦慮和HADS-抑郁評分＜8(參見表9)。
表9 CHRONOS研究中本品伴隨TCS治療第16周和第52周時的其他次要終點結果
LS=最小二乘法；SE=標準誤
ap值＜0.0001
bp值＜0.001
cp值＜0.05
中國成人16周單藥治療研究(EFC15116)
在隨機化、雙盲、安慰劑對照研究EFC15116中，評估了度普利尤單抗單藥治療中國中度至重度AD成年患者的療效和安全性。165名患者以1：1比例被隨機分配接受度普利尤其單抗300mg皮下注射(SC)每2周給藥一次(Q2W)，第1天接受600mg負荷劑量或者匹配安慰劑SC Q2W。研究持續時間包括16周治療期和12周隨訪期。
165名中國患者被隨機分配接受度普利尤單抗(N=82)或安慰劑(N=83)。平均年齡為30.6歲，平均體重為68.7公斤。71.5％的患者是男性，28.5％是女性。所有患者的基線IGA評分均≥3。度普利尤單抗組和安慰劑組IGA評分=4的患者比例高于IGA評分=3的患者比例，43.6％為中度AD(IGA評分=3)，56.4％為重度AD(IGA評分=4)。所有患者的EASI評分均≥16，EASI平均評分為33.2。度普利尤單抗組和安慰劑組所有患者均符合基線峰值瘙癢NRS評分≥4，且多數患者(＞70％)的基線峰值瘙癢NRS≥7。每組患者AD累及的BSA中位數約為55.0％，且所有患者均符合基線AD累及BSA≥10％。99.4％的病人對外用皮質類固醇治療反應不充分。平均基線DLOI分數為18.3，平均基線POEM分數為23.3。總體而言，治療組間所有AD評估的基線疾病特征相似，符合中度至重度AD。
在這項研究中，與安慰劑相比，從基線到第16周，在度普利尤單抗組中，達到IGA 0或1、EASI-75、改善瘙癢NRS≥4/3分、EASI-50和EASI-90的患者比例顯著增加。與安慰劑相比，隨機至度普利尤單抗組的患者在第2周瘙癢NRS改善≥4的比例顯著增加。與安慰劑組相比，從基線到16周，度普利尤單抗組患者在瘙癢NRS百分比變化、EASI評分百分比變化、AD累及BSA的百分比變化、DLQI變化和POEM變化方面取得了顯著更大的改善(參見表10)。
表10 層級檢驗程序中主要和選定次要終點的總結-意向治療人群
a對于比例相關終點，呈列了達到終點的患者人數(％)。對于所有其他終點，呈列了LS均值(標準誤[SE])。
b對于比例相關終點，差異為比例差異。對于所有其他終點，差異為LS均值差異。
c所有P值＜0.0001
特應性皮炎青少年患者(12-17歲)
在251例12至17歲中度至重度特應性皮炎(AD)青少年患者開展多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究(AD-1526)，對度普利尤單抗單藥治療的療效及安全性進行評價。中度至重度特應性皮炎定義為AD病變整體評估中研究者總體評估(IGA)評分≥3(嚴重程度量級為0至4)，濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)評分≥16(范圍為0至72)，最低受累體表面積(BSA)≥10％。入選本研究的合格患者既往對外用藥物療效不足。
患者接受以下其中一種用藥方案：1)當患者基線體重＜60kg時，第1天度普利尤單抗初始劑量為400mg(200mg兩次注射)，之后為200mg每兩周一次(Q2W)；當患者基線體重≥60kg時，第1天度普利尤單抗初始劑量為600mg(300mg兩次注射)，之后為300mg每兩周一次(Q2W)；2)無論患者基線體重如何，第1天度普利尤單抗初始劑量均為600mg(300mg兩次注射)，之后為300mg每四周一次(Q4W)；3)相匹配的安慰劑。度普利尤單抗給藥方式為皮下(SC)注射。如果需要控制無法耐受的癥狀，在研究者的決定下可允許患者接受補救治療。將接受補救治療的患者視為非應答者。
本研究受試者平均年齡為14.5歲，中位體重為59.4kg。其中41.0％為女性，62.5％為白人，15.1％為亞洲人，12.0％為黑人。基線時有46.2％的患者的IGA基線評分為3分(中度AD)，53.8％的患者的基線IGA為4分(重度AD)。平均BSA受累為56.5％，42.4％的患者既往接受過全身性免疫抑制劑治療。基線時平均濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)評分為35.5，基線周平均瘙癢數字評估量表(NRS)為7.6，基線平均特應性皮炎評分(SCORAD)為70.3，基線平均患者濕疹自我評價(POEM)評分為21.0，基線平均兒童皮膚病生活質量指數(CDLQI)為13.6。總計有92.0％的患者出現至少一種合并過敏病癥；65.6％的患者有過敏性鼻炎，53.6％的患者有哮喘，60.8％的患者有食物過敏。并列主要終點為自基線至第16周IGA為0或1(“清除”或“幾乎清除”)且改善至少2分的患者比例以及達到EASI-75(EASI改善至少75％)的患者比例。其他評價結局包括自基線至第16周達到EASI-5或EASI-90的受試者比例(EASI較基線分別至少改善50％或90％)、根據峰值瘙癢NRS測得的發癢減輕以及SCORAD量表的百分比變化。其他次要終點包括自基線至第16周POEM及CDLQI評分的平均變化。
臨床應答
青少年特應性皮炎研究第16周的療效結果見表11。
表11 青少年特應性皮炎研究第16周的度普利尤單抗療效結果(FAS)
a全分析集(FAS)包含所有隨機化患者。
b應答者是指IGA為0或1(“清除”或“幾乎清除”)、0-4分IGA量表下降≥2分的受試者。
C接受補救治療或具有缺失數據的患者被視為非應答者(安慰劑組和度普利尤單抗組分別為58.8％和20.7％)。
所有的p值＜0.0001
隨機分配至安慰劑組的患者與度普利尤單抗組相比，需要補救治療(外用皮質類固醇、全身性皮質類固醇、或全身性非類固醇免疫抑制劑)的患者比例更高(分別為58.8％和20.7％)。
隨機分配至度普利尤單抗組的患者與安慰劑組相比，實現瘙癢NRS快速改善(定義為早在第4周時實現改善≥4分，名義p＜0.001)的患者比例明顯更高，而且瘙癢NRS應答的患者比例在整個治療期間不斷上升(見圖5)。瘙癢NRS改善伴隨特應性皮炎客觀體征得到改善。
圖5AD-1526研究中瘙癢NRS改善≥4分的青少年患者比例a(FAS)b
a在療效終點主要分析中，接受補救治療或具有缺失數據的受試者被視為非應答者。
b全分析集(FAS)包括所有隨機化受試者。
度普利尤單抗組和安慰劑組相比，第16周時患者報告的癥狀、AD對睡眠和健康相關生活質量的影響(由POEM、SCORAD和CDLQI評分衡量)均得到明顯改善。
開放性延長研究(AD-1434)評估了參與過既往度普利尤單抗臨床試驗的中度至重度AD青少年患者中度普利尤單抗的長期療效。本研究所得療效數據表明，第16周出現的臨床獲益可一直持續至第52周。
特應性皮炎兒童患者(6-11歲)
在367例6-11歲特應性皮炎(定義為IGA評分=4分[0-4分量表]、EASI評分≥21分[0-72分量表]和最低BSA受累≥15％)兒童受試者中開展多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究(AD-1652)，對度普利尤單抗合用TCS治療的療效和安全性進行了評估。入選本研究的合格患者既往對外用藥物療效不足。按基線體重(＜30kg；≥30kg)對入組進行分層。
度普利尤單抗Q2W TCS組中基線體重＜30kg的患者在第1天接受初始劑量200mg，然后在第2周至第14周接受100mg Q2W給藥，基線體重≥30kg的患者在第1天接受初始劑量400mg，然后在第2周至第14周接受200mg Q2W給藥。無論體重如何，度普利尤單抗Q4W TCS組中的患者均在第1天接受初始劑量600mg，然后在第4周至第12周接受300mg Q4W給藥。根據研究者的決定可允許患者接受補救治療。接受補救治療的患者視為非應答者。
在本研究中，受試者平均年齡為8.5歲，中位體重為29.8kg，50.1％為女性，69.2％為白人，16.9％為黑人，7.6％為亞洲人。基線時平均BSA受累為57.6％，16.9％既往曾接受過全身性非甾體類免疫抑制劑。此外，基線時平均EASI評分為37.9分，每日最差瘙癢評分周平均值為7.8分(0-10分量表)，基線平均SCORAD評分為73.6分，基線POEM評分為20.9分，基線平均CDLQI為15.1分。總計有91.7％的受試者有至少一種合并過敏性病癥；64.4％的患者有食物過敏、62.7％的患者有其他過敏、60.2％的患者有過敏性鼻炎、46.7％的患者有哮喘。
并列主要終點是從基線至第16周IGA 0或1(“清除”或“幾乎清除”)且改善至少2分的患者比例和達到EASI-75(EASI改善至少75％)患者的比例。其他評價結局包括達到EASI-50和EASI-90的患者比例(EASI相對于基線分別改善至少50％和90％)、EASI評分從基線至第16周的變化百分比，以及由峰值瘙癢NRS測量的瘙癢減輕程度(≥4分改善)。其他次要終點包括從基線至第16周POEM評分和CDLQI評分的平均變化。
臨床應答
表12按基線體重分層列出了獲批劑量方案的結果。
表12 研究AD-1652第16周時度普利尤單抗合用TCS的療效結果(FAS)a
a全分析集(FAS)包括所有隨機分組患者。
b應答者定義為IGA為0或1(“清除”或“幾乎清除”)的患者。
c接受補救治療或有缺失數據的患者視為非應答者。
d在第1天，患者接受了600mg度普利尤單抗(見[臨床藥理])
e在第1天，患者接受了400mg(基線體重≥30kg)度普利尤單抗。
與安慰劑 TCS相比，在隨機分配接受度普利尤單抗 TCS的患者中，更大比例的患者實現了峰值瘙癢NRS改善(定義為第4周時改善≥4分)。見圖6。
圖6AD-1652a中峰值瘙癢NRS改善≥4分的兒童受試者的比例(FAS)b
a在療效終點的主要分析中，接受補救治療或有缺失數據的患者視為非應答者。
b全分析集(FAS)包括所有隨機分組患者。
c在第1天，患者接受了600mg度普利尤單抗(見[臨床藥理])
d在第1天，患者接受了400mg(基線體重≥30kg)度普利尤單抗
與安慰劑相比，16周時，度普利尤單抗組顯著改善了患者報告的癥狀、AD對睡眠的影響及健康相關生活質量，通過POEM、SCORAD和CDLQI評分測量。
開放性延長研究(AD-1434)評估了既往參加度普利尤單抗 TCS臨床試驗的中度至重度特應性皮炎兒童患者的長期療效和安全性。本研究療效數據表明，在第16周時出現的臨床獲益可一直持續至第52周。接受度普利尤單抗300mg Q4W TCS的部分患者，當劑量遞增至度普利尤單抗200mg Q2W TCS時，顯示出進一步的臨床獲益。隨訪至第52周的患者中度普利尤單抗的安全性特征與AD-1526和AD-1652研究中在第16周時觀察到的安全性特征相似。
特應性皮炎兒童患者(6個月-5歲)
在162例中度至重度AD(定義為IGA評分≥3分(0-4分量表)、EASI評分≥16分(0-72分量表)和最低BSA受累≥10)的6個月至5歲兒童受試者中開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(AD-1539)，評估了度普利尤單抗聯合TCS用于兒童受試者的療效和安全性，其中125例受試者IGA評分為4分，為重度AD。入選本試驗的合格受試者既往使用外用藥物療效不足。按基線體重(≥5至＜15kg和≥15至＜30kg)對入組進行分層。
度普利尤單抗Q4W TCS組中基線體重≥5至＜15kg的受試者在第1天接受初始劑量200mg，然后在第4周至第12周接受200mg Q4W給藥，基線體重≥15至＜30kg的受試者在第1天接受初始劑量300mg，然后在第4周至第12周接受300mg Q4W給藥。根據研究者的決定可允許受試者接受補救治療。將接受補救治療的受試者視為非應答者。
在AD-1539中，受試者平均年齡為3.8歲，中位體重為16.5kg，38.9％為女性，68.5％為白人，18.5％為黑人，6.2％為亞洲人。基線時平均BSA受累為58.4％，15.5％既往曾接受過全身性非甾體類免疫抑制劑。此外，基線時平均EASI評分為34.1分，每日最差搔抓/瘙癢評分周平均值為7.6分(0-10分量表)。總計有81.4％的受試者合并至少一種過敏性病癥；68.3％的受試者有食物過敏、52.8％的受試者有其他過敏、44.1％的受試者有過敏性鼻炎、25.5％的受試者有哮喘。
這些基線疾病特征在中度至重度和重度AD人群之間具有可比性。
并列主要終點是從基線到第16周IGA為0或1(“清除”或“幾乎清除”，至少改善2分)的受試者比例和EASI-75的受試者比例(EASI改善至少75％)。
臨床應答
AD-1539第16周的療效結果見表13。
表13 AD-1539研究第16周時度普利尤單抗聯合TCS的療效結果(FAS)a
a全分析集(FAS)包括所有隨機化受試者。
b應答者定義為IGA為0或1(“清除”或“幾乎清除”)的受試者。
c接受補救治療(安慰劑組和度普利尤單抗組分別為63％和19％)或數據缺失的受試者被視為非應答者。
d在第1天，受試者接受了200mg(5至＜15kg)或300mg(15至＜30kg)度普利尤單抗給藥。
eP值＜0.0001，f名義P值＜0.05，g名義P值＜0.0001，h名義P值＜0.005，i名義P值＜0.001
*看護者報告結果。
與安慰劑 TCS組相比，在隨機分配接受度普利尤單抗 TCS的患者中，在最差搔抓/瘙癢NRS方面取得快速改善(定義為早在第3周時改善≥4分，名義p＜0.005)的患者比例顯著更高，并且在整個治療期，在最差搔抓/瘙癢NRS上有應答的患者比例繼續增加。
在這項研究中，通過CDLQI(85名4至5歲的患者)和IDQOL(77名6至3歲的患者)測量，度普利尤單抗顯著改善了與健康相關的生活質量。在意向治療人群中，與安慰劑 TCS組(-2.5和-2.0)相比，度普利尤單抗 TCS組(-10.0和-10.9)從基線到第16周的CDLQI和IDQOL評分的LS平均變化更大(p＜0.0001)。在重度特應性皮炎人群中觀察到CDLQI和IDQOL有相似的改善。
開放性延長研究(AD-1434)評估了既往參加度普利尤單抗 TCS臨床試驗的中度至重度特應性皮炎兒童患者的長期療效和安全性。本研究療效數據表明，在第16周時出現的臨床獲益可一直持續至第52周。隨訪至第52周的患者中度普利尤單抗的安全性特征與AD-1539研究中在第16周時觀察到的安全性特征相似。
結節性癢疹成人患者
全球兩項關鍵性多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、為期24周研究(PRIME和PRIME2)評估了本品改善瘙癢癥狀以及結節性癢疹病灶的情況。在311例外用處方藥治療控制不充分或不建議使用外用處方藥治療的18歲至80歲結節性癢疹(PN)成人患者中開展，患者入組研究需要在第1天前的7天內的平均WINRS評分≥7分，雙腿及/或雙臂和/或軀干總共存在至少20個PN病灶。進入研究時，特應性患者人數控制在不超過60％(存在AD、過敏性鼻炎/鼻結膜炎、哮喘或食物過敏病史)，患有活動性輕度AD的受試者不超過10％，中度至重度AD是排除標準之一。
兩項研究中，受試者在第1天接受皮下注射度普利尤單抗600mg(300mg注射兩次)，隨后每兩周一次(Q2W)給予300mg持續24周，或匹配安慰劑。允許在整個研究期間持續穩定使用保濕劑(潤膚劑)和/或弱至中效TCS或TCI。允許按需使用強效或超強效TCS/TCI進行補救治療，接受補救治療視為無應答者。
主要和關鍵次要終點基于2個結局指標：WI-NRS和IGA PN-S。通過WI-NRS評分改善(降低)≥4分的受試者比例、IGA PN-S 0或1(相當于0-5個結節)的受試者比例，以及根據上述標準達到WI-NRS和IGA PN-S應答的受試者比例來評估療效。
WI-NRS通過0(無瘙癢)至10(最劇烈瘙癢)分的量表評定，要求使用該量表評定過去24小時內最劇烈瘙癢(瘙癢)的強度。結節性癢疹分期研究者總體評估(IGA PN-S)量表，通過使用0(清除)至4(重度)的5分量表測量結節數量。
匯總兩項研究數據，受試者平均年齡為49.5歲，中位體重為71kg，65％為女性，57％為白人，34％為亞洲人，6％為黑人。基線時，平均最劇烈瘙癢數字評估量表(WI-NRS)為8.5，66％有20-100個結節(中度)，34％有超過100個結節(重度)。11％的受試者在基線時使用穩定劑量的抗抑郁藥，并被允許在試驗期間繼續使用這些藥物。43％有特應性過敏病史(定義為有特應性皮炎、過敏性鼻炎/鼻結膜炎、哮喘或食物過敏病史)。
PRIME和PRIME2的療效結果見表14以及圖7、圖8和圖9。
表14 PRIME和PRIME2中度普利尤單抗的療效結果
a未針對PRIME的多重性進行校正。
b既往接受補救治療或有缺失數據的受試者視為無應答者。
圖7在PRIME和PRIME2中隨時間推移出現WI-NRS改善≥4分和IGA PN-S為0或1的結節性癢疹成人受試者比例
圖8在PRIME和PRIME2中隨時間推移出現WI-NRS改善≥4分的結節性癢疹成人受試者比例(％)
圖9在PRIME和PRIME2中隨時間推移IGA PN-S為0或1的成人受試者比例
哮喘青少年和成人患者(12歲及以上)
哮喘整體研發項目共包含3項持續時間為24至52周的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心研究(DRI12544、QUEST及VENTURE)，共招募患者2,888例(12歲及以上)。患者入組標準中并未對血嗜酸性粒細胞或其他2型炎癥生物標志物(如FeNO或IgE)水平有要求。哮喘治療指南中將2型炎癥定義為嗜酸性粒細胞增多≥150細胞/mcL和/或FeNO≥20ppb。在DRI12544和QUEST研究中，預先設定的亞組分析包括血嗜酸性粒細胞≥150和≥300細胞/mcL，FeNO≥25和≥50ppb。
DRI12544研究是一項為期24周的劑量范圍探索研究，共招募776例患者(18歲及以上)。在中-高劑量的吸入性糖皮質激素(ICS)及長效β受體激動劑(LABA)的中重度哮喘成人患者中，對度普利尤單抗和安慰劑進行對比評價。主要終點是在總體人群(入組時未限制嗜酸性粒細胞及其他2型炎癥標志物水平)中第12周FEV1(1秒用力呼氣容積)(L)較基線的變化。亦對24周安慰劑對照治療期內哮喘重度急性發作的年化發生率進行了評估。并根據基線血嗜酸性粒細胞計數水平入)在亞組人群中對結果進行了分析。
QUEST研究是一項為期52周的確證性研究，在1,902例患者(12歲及以上)，(107例青少年及1,795例成人)持續性哮喘患者中，對度普利尤單抗的療效與安全性進行了評估，納入的人群均為在使用中-高劑量的吸入性糖皮質激素(ICS)及至少一種控制用藥后哮喘仍控制不佳的患者。主要終點為在總體人群(入組時未限制嗜酸性粒細胞及其他2型炎癥標志物水平)中52周觀察期內哮喘急性發作年化發生率以及第12周支氣管擴張劑前FEV1較基線的變化。并根據基線血嗜酸性粒細胞計數及FeNO水平進行了亞組分析。
VENTURE是一項在210例2型炎癥生物標志物基線水平未受限制的哮喘患者中進行的為期24周的口服糖皮質激素減量研究，納入患者需長期穩定使用高劑量的吸入性糖皮質激素(ICS)及至少一種控制藥物以外，還需每日口服糖皮質激素。在篩選期內對OCS劑量進行調整。患者在研究期間需繼續使用現有哮喘藥物；但在哮喘維持控制的情況下，在OCS減量期內(第4-20周)，患者OCS劑量每4周降低一次。研究主要終點為第20周至24周期間口服糖皮質激素劑量較基線的下降的比例。
這3項研究的人口統計學和基線特征見下面的表15。
表15 哮喘臨床研究的人口統計學數據和基線特征
ICS=吸入性糖皮質激素；FEV1=1秒用力呼氣容積；ACQ-5=哮喘控制問卷-5；AQLQ=哮喘生活質量問卷；AD=特應性皮炎；NP=鼻息肉；AR=過敏性鼻炎；FeNO=呼出氣一氧化氮；EOS=血嗜酸性粒細胞
a度普利尤單抗哮喘研究人群包括使用中-高劑量ICS的患者。中等ICS劑量是指每日使用500mcg氟替卡松或等效劑量藥物。
哮喘急性發作
DRI12544及QUEST研究中度普利尤單抗200mg q2w或300mg q2w組的哮喘重度急性發作發生率與安慰劑組相比顯著下降。受試者2型炎癥生物標志物如血嗜酸性粒細胞或FeNO基線水平越高，其哮喘急性發作率降低幅度越大(表16及表17)。
表16 DRI12544及QUEST研究內哮喘重度急性發作發生率(血嗜酸性粒細胞基線水平≥150和≥300細胞/mcL)
ap值=0.0003，bp值=0.0001，cp值=0.0116，dp值=0.0024，ep值＜0.0001(經對多重性進行調整，與安慰劑相比均具有統計學意義)；f名義p值＜0.0001
表17 QUEST研究中按基線FeNO水平分組列示的哮喘重度急性發作發生率
a名義p值＜0.0001
在DRI12544及QUEST研究匯總分析中，接受度普利尤單抗200mg或300mg q2w的患者中，因哮喘重度急性發作導致的住院和/或急診數量分別下降了25.5％和46.9％。
肺功能
DRI12544研究及QUEST研究中，第12周支氣管擴張劑使用前的FEV1水平較基線出現具有臨床意義的升高。受試者2型炎癥生物標志物如血嗜酸性粒細胞或FeNO的基線水平越高，其FEV1改善就越明顯(表18及表19)。
度普利尤單抗(200mg及300mg)首次給藥后，FEV1最早可在第2周時出現顯著改善，并能保持至第24周(DRI12544)，在QUEST研究中可保持至第52周(見圖10)。
圖10QUEST研究中支氣管擴張劑使用前FEV1(L)隨時間推移相對基線的平均變化(嗜酸性粒細胞基線水平≥150和≥300細胞/mcL，FeNO≥25ppb)
QUEST：血嗜酸性粒細胞≥150細胞/mcL
QUEST：血嗜酸性粒細胞≥300細胞/mcL
QUEST：FeNO≥25ppb
表18 DRI12544及QUEST研究中第12周支氣管擴張劑使用前FEV1較基線的平均變化(血嗜酸性粒細胞基線水平≥150和≥300細胞/mcL)
ap值＜0.0001，bp值=0.0004，cp值=0.0008，dp值=0.0063，ep值＜0.0001(經對多重性進行調整，與安慰劑相比均具有統計學意義)；f名義p值＜0.0001
表19 QUEST研究中按基線FeNO水平分組的第12周和第52周支氣管擴張劑使用前FEV1較基線的平均變化
a名義p值＜0.0001
哮喘生活質量/患者報告結局
在第24周(DRI12544及VENTURE研究)和第52周(QUEST，表20)對ACQ-和AQLQ應答率預設次要終點進行分析。應答率是指評分改善0.5或更多(ACQ-5量表評分范圍為0-6，AQLQ為1-7)。ACQ-5及AQLQ最早可在第2周時出現改善，在DRI12544研究中可保持至24周，在QUEST研究中可保持至52周。在VENTURE研究中觀察到了類似結果。
表20 QUEST研究中第52周時ACQ-5及AQLQ應答率
口服糖皮質激素減量研究(VENTURE)
VENTURE研究評價了度普利尤單抗對維持性口服糖皮質激素減量的影響。基線特征見表15。所有患者在研究開始前需口服糖皮質激素至少6個月。在基線時，安慰劑組口服糖皮質激素劑量均值為11.75mg，度普利尤單抗組為10.75mg。
在該24周研究當中，度普利尤單抗組與安慰劑組相比，哮喘急性發作(定義為口服糖皮質激素劑量暫時性升高至少3天)減少了59％(度普利尤單抗組和安慰劑組哮喘急性發作年化發生率分別為0.65和1.60；發生率比值比為0.41[95％CI0.26,0.63])，第24周支氣管擴張劑使用前FEV1較基線改善水平更高(度普利尤單抗對比安慰劑的LS平均差異為0.22L[95％CI：0.09-0.34L])。對肺功能、口服糖皮質激素劑及哮喘急性發作減少的影響大致相似，與2型炎癥生物標志物(如血嗜酸性粒細胞、FeNO)基線水平無關。VENTURE研究亦對ACQ-5及AQLQ進行了評估，顯示的改善與QUEST研究相似。
按基線生物標志物分層列示的VENTURE研究結果見表21。
表21 度普利尤單抗對OCS劑量降低的影響，VENTURE研究(血嗜酸性粒細胞基線水平≥150和≥300細胞/mcL，FeNO≥25ppb)
a根據邏輯回歸得出的模型估計值，b名義p值＜0.0001，c名義p值=0.0001，d名義p值=0.0002
長期擴展研究(TRAVERSE)
在開放性擴展研究(TRAVERSE)中評估了度普利尤單抗在2,193例中重度成人和89例青少年患者中的長期安全性，其中包括185例患有口服糖皮質激素依賴性哮喘且既往參與過度普利尤單抗臨床試驗(DRI12544、QUEST和VENTURE)的成人患者(見第4.8節)。通過次要終點對療效進行了評估，與關鍵性研究中觀察到的結果相似，并持續長達96周。在口服糖皮質激素依賴性哮喘成人患者中，盡管降低口服糖皮質激素的劑量或中止給藥，但哮喘急性發作持續減少且肺功能持續改善長達96周。
以中國哮喘患者為主的亞太三期臨床研究(EFC13995)
本研究是一項為期24周的、3期、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，旨在在接受現有標準治療方案(吸入性糖皮質激素[ICS]聯合至少一種控制藥物)后哮喘仍控制不佳的中國和印度≥12歲的持續性哮喘患者中，評價度普利尤單抗作為維持附加治療的療效和安全性。符合方案要求的受試者被隨機分配接受度普利尤單抗(200mg q2w或300mg q2w)或匹配的安慰劑治療。主要終點為第12周時，支氣管擴張劑給藥前FEV1較基線的絕對變化，關鍵次要終點包括第24周ACQ-5較基線的變化。
共有486例受試者(ITT人群)被隨機：度普利尤單抗總體組242例，安慰劑總體組244例。其中未使用OCS維持之類的度普利尤單抗200mg q2w組205例受試者和匹配的安慰劑組的209例受試者。使用OCS維持治療的人群包括35例受試者：度普利尤單抗300mg q2w組17例，匹配的安慰劑組18例。研究整體人群的84.8％為中國人，15.2％來自印度。隨機化人群的中位年齡為52.0歲，57％為女性，86.4％受試者在基線時使用中劑量ICS，13.6％的受試者使用高劑量ICS。69.8％的受試者至少合并一種持續的特應性疾病。上一年哮喘重度急性發作的平均(SD)次數為1.5，此外，47.5％的受試者在上一年至少發生過一次需要住院治療或急診就診的哮喘重度急性發作事件。
研究達到了預設的主要及次要終點并且顯示出統計學顯著性和具有臨床意義的改善。在2型炎癥未使用OCS維持治療人群中，與安慰劑組相比，度普利尤單抗200mg q2w治療可顯著改善肺功能和哮喘控制(見下表22，圖11，圖12)，哮喘重度急性發作的風險降低了62.0％，并延遲了發生首次哮喘重度急性發作事件的時間(風險比[HR]=0.359[95％CI：0.195至0.658])。對于使用OCS維持治療的人群，觀察到度普利尤單抗300mg q2w治療組和安慰劑組受試者的肺功能改善、哮喘控制改善以及哮喘急性發作減少趨勢相似。按照基線生物標志物水平及ICS劑量進行了亞組分析(見下圖13，圖14)。
表22 分層檢驗程序中主要終點和選定的次要終點總結-Type 2 non-OCS(未使用OCS維持治療的2型炎癥型)哮喘人群
圖11支氣管擴張劑給藥前FEV1(L)隨時間較基線的LS均值變化圖(MMRM模型包括直至第12周的測量值)-Type 2 non-OCS哮喘人群
圖12支氣管擴張劑給藥前FEV1(L)隨時間較基線的LS均值變化圖(MMRM模型包括直至第12周的測量值)-使用OCS維持治療的人群
圖13亞組分析：按照生物標志物定義的各亞組第12周支氣管擴張劑給藥前FEV1(L)較基線變化的森林圖-Type 2 non-OCS哮喘人群
圖14亞組分析：按照ICS劑量水平定義的各亞組第12周支氣管擴張劑給藥前FEV1(L)較基線的變化森林圖-Type 2 non-OCS哮喘人群

藥理作用
作用機制
度普利尤單抗是一種全人單克隆抗體(IgG4型)，可通過與白介素-4(IL4)和白介素-13(IL-13)受體復合物共享的IL-4Rα亞單位特異性結合而抑制IL-4和IL-13的信號傳導。度普利尤單抗通過Ⅰ型受體抑制IL-4信號傳導，并通過Ⅱ型受體抑制IL-4和IL-13信號傳導。
IL-4和IL-13介導的炎癥是哮喘、特應性皮炎、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸細胞性食管炎和結節性癢疹發病機理的重要組成部分。炎癥涉及可表達IL4Rα的多種細胞類型(如：肥大細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、上皮細胞、杯狀細胞)和炎性介質(如：組胺、類花生酸、白三烯、細胞因子、趨化因子)。利用度普利尤單抗阻斷IL-4Rα，可抑制IL-4和IL-13細胞因子誘導的炎性反應，包括：促炎細胞因子、趨化因子、一氧化氮和IgE的釋放；但是度普利尤單抗的作用機制尚未完全明確。
毒理研究
遺傳毒性
尚未開展動物試驗評價度普利尤單抗的致突變性；然而，單克隆抗體預計不會改變DNA或染色體。
生殖毒性
性成熟小鼠皮下注射劑量高達200mg/kg/周的抗IL-4Rα同源抗體，未見對生殖器官、月經周期長度或精子分析等生育力指標的影響。
妊娠食蟹猴從器官發生期開始至分娩，皮下注射抗IL-4Rα同源抗體100mg/kg/周(以mg/kg計，為最大推薦人用劑量MRHD的10倍)。在出生至6月齡胎仔中未見與給藥相關胚胎-胎仔毒性或畸形及對形態學、功能或免疫學發育的不良影響。
致癌性
尚未開展動物試驗評價度普利尤單抗的致癌性。