本品的推薦劑量為 2.5 mg，每日一次。
以本品作為輔助治療時，應服用 5 年或直到病情復發(fā)（以先發(fā)生為準）。在來曲唑對比他莫昔芬作為輔助治療的大型關鍵研究中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物序貫給藥與來曲唑持續(xù)用藥 5 年相比，療效或安全性方面并無優(yōu)勢。
對于已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療 5 年的患者，應連續(xù)服用本品直到病情復發(fā)。對于轉移性疾病患者，本品的治療應持續(xù)到證實腫瘤出現(xiàn)進展時為止。
本品應口服，飯前飯后皆可，因為食物對其吸收程度沒有影響。
如果漏服，患者記起時應馬上補服。但是如果已經(jīng)幾乎到了下一次服藥時間，則應跳過這次漏服的劑量，按規(guī)則的服藥時間表服藥。劑量不得加倍，因為在日劑量超過 2.5 mg 推薦劑量時，觀察到全身暴露超過劑量比例（參見[藥代動力學]）。
特殊人群
肝功能受損
對于輕到中度肝功能受損（Child-Pugh 評分 A 或 B）的患者，無需調(diào)整劑量。重度肝功能受損（Child-Pugh 評分 C）患者的數(shù)據(jù)不充分，但這些患者如需使用，應在密切監(jiān)測下用藥（參見[注意事項]及[藥代動力學]）。
腎功能受損
對于腎功能受損但肌酐清除率 CLcr ≥ 10 ml/min 的患者，無需調(diào)整劑量。腎功能受損且 CLcr<10 ml/min 的患者的數(shù)據(jù)不充分（參見[注意事項]及[藥代動力學]）。

安全性特征總結
來曲唑在所有接受一線治療和二線治療的晚期乳腺癌患者中，以及接受軸助治療和接受他莫普芬標準輔助治療后接受后續(xù)強化輔助治療的早期乳腺癌患者中均顯示良好的安全性。約81％接受輔助治療的患者(本品和他莫昔芬對照組),87-88％序貫治療組患者,中位治療持續(xù)時間60個月: 80％接受后續(xù)強化輔助治療的患者(來曲唑和安慰劑對照組,中位治療持續(xù)時間60個月)和三分之一接t來曲唑治療的晚期轉移以及新輔助治療患者均發(fā)生不良反應。臨床研究中觀察到的不良反應為輕度到中度，并且許多不良反應與雄激索剝奪相關。
臨床試驗中最常見的不良反應為潮熱,關節(jié)痛惡心和疲勞,很多不良反應是因為離激索剝奪所致的正常藥理作用(如,潮熱、脫發(fā)和陰道出血)。表1列出的不良反應來源于臨床研究和上市后報告。
表1列表總結了 臨床試驗中和上市后報告中使用來曲唑的不良反應
不良反應按照發(fā)生的頻率分類，首先是最常發(fā)生的，使用以下習慣表達:很常見:≥10％;常見:≥1％,<10％;不常見:≥0.1％,<1％;少見:≥0.01％ ,<0.1％;罕見:<0.01％;未知(根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)無法估計)。

運動員慎用
月經(jīng)狀態(tài)
對于絕經(jīng)狀態(tài)不明的患者, 在治療之前須檢查患者的 LH、FSH 和/或雌二醇水平從而確定其絕經(jīng)狀態(tài)。只有確認絕經(jīng)后內(nèi)分泌狀態(tài)的女性才能接受本品治療。
生育力
來曲唑的藥理學作用是通過抑制芳香酶來降低雌激素的產(chǎn)生。在絕經(jīng)前的女性中, 抑制雌激素合成會導致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH 升高會刺激卵泡生長, 從而導致排卵。
藥物相互作用
應避免本品與他莫昔芬、其它抗雌激素藥物或含雌激素的藥物同時使用，因為這些藥物會抵消本品的藥理作用。這一相互作用的機制尚不清楚（參見[藥物相互作用]）。
骨骼影響
使用本品時，有骨質(zhì)疏松癥和/或骨折的報告。所以，建議在治療期間監(jiān)測全身骨骼健康（參見[不良反應]和[藥理毒理]）。
腎功能受損
沒有在肌酐清除率<10 mL/分的女性中使用過來曲唑，在這些患者中應謹慎權衡本品治療可能的益處及潛在的危險性。
肝功能受損
重度肝功能受損（Child-Pugh 評分 C）的患者中，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的 2 倍，因此應對這些患者嚴密觀察（參見[藥代動力學]）。
對駕駛和操作機器能力的影響
在應用本品過程中可觀察到用藥相關的疲乏和頭暈，偶見觀察到嗜睡，因此應提醒患者當駕駛車輛或操作機器時應注意。

妊娠
風險總結
本品禁用于妊娠期女性（參見[禁忌]）。
妊娠期女性使用本品可能引起胎兒損害。如果妊娠期間使用本品或如果患者在使用本品時發(fā)生妊娠，則患者應獲悉對胎兒的可能風險。
尚未對使用本品的妊娠期女性開展臨床試驗。但是上市后有在妊娠期間曾服用本品的母親發(fā)生自然流產(chǎn)和嬰兒先天畸形的報告（參見[注意事項]）。大鼠中的生殖毒性研究證實本品誘發(fā)了胚胎毒性和胎兒毒性以及致畸性。在大鼠和家兔中，使用本品劑量遠小于以 mg/m2計的最大推薦人體劑量（MHRD）造成了不良妊娠結果，包括先天畸形。觀察到的作用包括植入后的懷孕損失和再吸收增加，活胎更少，以及影響腎臟和骨骼系統(tǒng)的胎兒畸形。
已有個案報道，妊娠期女性在超說明書適應癥使用本品（不孕治療、排卵誘導）后導致嬰兒出生缺陷（陰唇融合、性器官不明）。
動物研究數(shù)據(jù)
在胚胎-胎崽發(fā)育研究中，懷孕大鼠在器官形成期間經(jīng)口接受本品 0.03 mg/kg/天。大鼠生殖研究顯示，器官形成期間來曲唑劑量 ＞ 0.003 mg/kg 時發(fā)生胚胎毒性和胎崽毒性，該劑量等于或大于 MHRD 的 1/100（以 mg/m2計）。
在劑量 ≥ 0.003 mg/kg 時觀察到的胚胎和胎崽毒性作用包括子宮內(nèi)死亡、再吸收增加、植入后損失增加、活胎數(shù)量減少以及包括腎乳頭縮短、輸尿管擴張、水腫和骨骼變異的胎崽畸形。相當于 MHRD 的 1/10（以 mg/m2計）的 0.03 mg/kg 的來曲唑劑量能夠產(chǎn)生畸形并導致胎崽圓頂頭和頸部/中心椎骨融合。
在胚胎-胎崽發(fā)育研究中的懷孕家兔中，經(jīng)口給藥劑量 ＞ 0.006 mg/kg/天的來曲唑與胚胎毒性和胎崽毒性的體征有關，癥狀表現(xiàn)為再吸收增加、植入后損失增加和活胎數(shù)量減少。沒有致畸性證據(jù)。
哺乳
風險總結
本品禁用于哺乳期女性（參見[禁忌]）。
來曲唑是否能夠分泌入人乳汁中尚不清楚。目前沒有本品對母乳喂養(yǎng)的嬰兒或對泌乳影響的相關數(shù)據(jù)。因為許多藥物能夠分泌到人乳汁中，并且本品存在導致母乳喂養(yǎng)嬰兒不良反應的可能性，因此應告知哺乳期女性在哺乳期服藥對孩子的潛在風險。應將哺乳對發(fā)育和健康的益處與母親對本品的臨床需求以及本品或潛在母體環(huán)境對母乳喂養(yǎng)孩子產(chǎn)生的任何潛在不良作用一起綜合考慮。
動物研究數(shù)據(jù)
大鼠暴露于 0.003 mg/kg/天的來曲唑與雄性后代的生殖性能受損有關。對雌性后代的生殖性能無影響。
有生育可能的女性和男性
避孕
對于有妊娠可能的女性，包括圍絕經(jīng)期或者絕經(jīng)不久的女性，醫(yī)師應告知這些患者充分避孕的必要性，直到患者完全達到絕經(jīng)后狀態(tài)。
應告知有生育可能的女性，人體數(shù)據(jù)和動物研究已顯示本品對發(fā)育中的胎兒有害。有生育可能并有性行為的女性應在使用本品治療期間以及停止使用本品治療后持續(xù) 20 天（5 x T?）采取有效的避孕措施（妊娠率低于 1％ 的方法）。
不孕
大鼠的生育力研究顯示，來曲唑在相對于人的劑量時對雄性和雌性生育力有不良作用。哺乳期大鼠暴露于低達 0.003 mg/kg/天的來曲唑時與雄性后代的生育力受損有關。對雌性后代的生育力無影響。
在幼鼠研究中，在所有劑量（最低劑量為 0.003 mg/kg/天）下生育力下降均伴有腦垂體肥大和睪丸改變，包括輸精管上皮退行性變和雌性大鼠生殖道萎縮。除雌性大鼠骨骼大小以及睪丸的形態(tài)學改變之外，其余所有影響至少是部分可逆的。根據(jù)動物研究，本品可能損害有生育可能的男性的生育力。

藥理作用
部分乳腺腫/瘤的生長受到雌激素的刺激,或者依賴于雌激素的存在。激素`反應性乳腺癌(即雌激素和/或黃體酮受體陽性或受體狀態(tài)不詳)的治療包括各種降低雌激素水平(卵巢切除術、腎上腺切除^術、垂體切除術)或抑制雌激素作用(抗雌激素藥物和孕激素類藥物)的治療。在一些女性患者中,這些介入治療導致腫瘤體積縮小或腫瘤生長進展延遲。
在絕經(jīng)后女性中,雌激素主要來自于芳香化酶的作用,芳香化酶將腎上腺雄激素(主要是雄烯二酮和睪酮)轉化為雌酮和雌二醇。因此,通過特異性地抑制芳香化酶可以抑制周圍組織和癌組織本身的雌激素生物合成。
來曲唑是芳香化酶系統(tǒng)的一種非類固醇競爭性抑制劑,它能抑制從雄激素到雌激素的轉化。在無腫瘤或荷瘤的成年雌性動物中,來曲唑在降低子宮重量、提高血清 LH 和導致雌激素依賴性腫瘤的消退方面與卵巢切除術同等有效。與卵巢切除術相比,來-曲唑治療不會導致血清 FSH 上升。來曲唑可以選擇性地抑制性腺類固醇生成,但是對腎上腺鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素的生成沒有顯著作用。
來曲唑通過與細胞色素 P450 酶中的亞鐵血紅素競爭性結合來抑制芳香化酶,從而降低所有組織中的雌激素生物合成。經(jīng)來曲唑治療的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮顯著降低,而對腎上腺皮質(zhì)類固醇、醛固酮或甲狀腺激素的合成沒有顯著影響。
毒理研究
遺傳毒性:
來曲唑 Ames 試驗、大腸桿菌試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性;CHK1 和 CCL61 中`國倉鼠卵巢細胞試驗結果陽性。
生殖毒性:
在小鼠、大鼠和犬重復給藥毒性試驗中,當劑量分別為 0.6、0.1 和 0.03 mg/kg(按體表面積計算,分別約^為人體臨床每日最大推薦劑量的 1 倍、0.4 倍和 0.4 倍)時,可見雌性動物出現(xiàn)性冷淡,雌雄動物均岀現(xiàn)生殖系統(tǒng)萎縮。
雌性大鼠從交配前 2 周至妊娠第 6 天經(jīng)口給予來曲唑,劑量 ≥ 0.03mgkg/日(按體表面積計算,約為臨床推薦劑量的 0.1 倍)時,交配成功和妊娠率降低。劑量 ≥ 0.003 mg/kg/日(按體表面積計算,約為人體臨床推薦劑量的 0.01 倍)時,著床前丟失增加。
妊娠大鼠在器官形成期給予來曲唑,劑量 > 0.003 mg/kg(按體表面積計算,相當于人體臨床每日最大推薦劑量的 0.01 倍)時具有胚胎毒性和胎仔毒性,表現(xiàn)為宮內(nèi)死亡,吸收胎、著床后丟失增加,活胎數(shù)減少和胎仔畸形(包括腎乳頭缺失或短小),輸尿管擴張、水腫,額骨和跖骨骨化不全。來曲唑在大鼠中具有致畸性,在劑量 003 mg/kg (按體表面-積計算,約為臨床每日最大推薦劑量的 0.1 倍)時,可見胎仔圓頭畸形和頸椎/椎體融合。
兔中來曲唑在劑量 ≥ 0.002 mg/kg 時可見胚胎毒性,0.002 mg/kg 時可見胎仔毒性(按體表面積計算,分別相當于臨床每日最大推薦劑量的 1/10000 和 1/10000)。胎仔畸形包括顱骨、胸骨、前肢和后肢骨骨化不全。
幼年大鼠(出生后第 7 天)經(jīng)口給予來曲唑 0.003、0.03、0.3 mg/kg/日,連續(xù) 12 周,在藥物暴露量低于臨床劑量 2.5 mg/日的預期暴露量時,可見對骨骼/生長的不良影響(骨成熟,骨密度)、對下丘腦垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌和生殖發(fā)育的干擾。生育力下降伴隨出現(xiàn)腦下垂體過度增大和睪丸變化(包括輸精管上皮退化)和雌性動物生殖系統(tǒng)萎縮。該研究中,停藥 42 天后,在相當于臨床暴露量的劑量組中,組織病理學變化不可逆。
致癌性:
小鼠致癌性試驗中,經(jīng)口給予來曲唑 06~60 mg/kg/日(按體表面積計算,約為臨床每日最大推薦劑量的 1~100 倍),連續(xù) 2 年,可見良性卵巢間質(zhì)瘤的發(fā)生率劑量相關性上升。如果將生存期較短的高劑量組排除,雌性動物中同時出現(xiàn)肝細胞腺瘤和肝細胞癌的趨勢顯著。在另外一項試驗中,小鼠給藥劑量為 60 mg/kg/日時,血漿 AUC0-12 h比乳腺癌患者推薦劑量下血漿 AUC0-12 h高 55 倍。
大鼠致癌性試驗中,經(jīng)口給予來曲唑 0.1~10 mg/kg/日(按體表面積計算,約為臨床每日最大推薦劑量的 0.4~40 倍),連續(xù) 2 年,給藥劑量 10 mg/kg/日時,良性卵巢間質(zhì)瘤發(fā)生率上升。雌性大鼠在劑量 ≥ 0.1 mg/kg/日時可見卵巢增生。在劑量為 10 mg/kg/日時,大鼠中的血漿 AUCo24 h比乳腺癌患者推薦劑量下血漿 AUC0-12 h高 80 倍。
在小鼠和大鼠中觀察到的良性卵巢間質(zhì)瘤可能與抑制雌激素合成的藥理作用有關,也可能是循環(huán)雌激素下降引起促黃體激素上升導致的。

吸收
來曲唑/在胃腸道吸收迅速、完全，平均絕對生物利用度為 99.9％。同時進食可`輕度降低來曲唑的吸收率（中位 tmax：1 小時[空腹]對比 2 小時[進食]；平均 Cmaxx：129±20.3 nmol/L[空腹]對比 98.7±18.6 nmol/L[進食]），但對其吸收程度（AUC）無影響。對來曲唑吸收率的輕^度影響被認為有沒有臨床意義，因此，來曲唑可在進食前、后或同時服用。
分布
60％ 的來曲唑與血漿蛋白結合，主要是白蛋白（55％）。來曲唑在紅細胞中的濃度是其血漿濃度的 80％。應用14C 標記的來曲唑 2.5 mg 后，血漿中 82％ 的放射活性物質(zhì)為原形藥物，因此全身的代謝產(chǎn)物很少。來曲唑在組織中分布迅速、廣泛，穩(wěn)態(tài)時的表觀分布容積為 1.87±0.47 L/kg。
生物轉化/代謝
來曲唑主要的消除途徑是轉變?yōu)闊o藥理活性的甲醇代謝物（清除率 = 2.1L/h），但與肝臟血流（約為 90L/h）相比這個速度相對較慢。細胞色素 P450 同工酶 3A4 和 2A6 可將來曲唑轉化為這種代謝產(chǎn)物。少量未檢測出的代謝物的生成以及直接經(jīng)腎臟和糞便排出的藥物在來曲唑的總清除中只占很小的一部分。健康絕經(jīng)后志-愿者接受 2 周14C 標記的來曲唑 2.5 mg 后，從尿液中回收的放射活性物質(zhì)為應用劑量的 88.2±7.6％，而糞便中的為 3.8±0.9％。直到用藥后 216 小時從尿液中收集到的放射活性物質(zhì)至少有 75％（劑量的 84.7±7.8％）為葡萄糖醛酸化的甲醇代謝物，約 9％ 為兩種未鑒定的代謝物，6％ 為原形的來曲唑。
消除
血漿的終末半衰期為 2-4 天。每日應用來曲唑 2.5 mg，在 2-6 周內(nèi)可達到穩(wěn)態(tài)水平。穩(wěn)態(tài)水平的血漿濃度比單次應用來曲唑的血漿濃度高近 7 倍，比根據(jù)單次用藥推算出的穩(wěn)態(tài)濃度高 1.5-2 倍，表明每日應用來曲唑 2.5 mg 的藥代動力學存在輕度的非線性關系。因為治療中能長期保持穩(wěn)態(tài)水平，因此推斷沒有來曲唑的持續(xù)蓄積作用。
線性/非線性
來曲唑在單次口服劑量高達 10 mg（劑量范圍 0.01-30 mg）以及日劑量高達 1.0 mg（劑量范圍 0.1-5 mg）時，藥代動力學呈劑量比例。在單次口服 30 mg 后，AUC 上升幅度略微超出劑量比例。與日劑量 1.0 mg 相比，在日劑量 2.5 mg 和 5 mg 時，AUC 分別上升了 3.8 倍和 12 倍，而不是分別上升了 2.5 倍和 5 倍。因此，推薦劑量 2.5 mg/日是一個邊界劑量，在該劑量時出現(xiàn)明顯的超劑量比例，而在 5 mg/日時，超劑量比例變得更明顯。超劑量比例有可能是代謝消除過程達到飽和引起的。在研究的所有劑量水平（0.1 mg/日-5 mg/日）下，給藥 1-2 個月過后均達到穩(wěn)態(tài)水平。
特殊人群
老年患者
年齡對來曲唑的藥代動力學無影響。
腎功能受損
一項涉及 16 名絕經(jīng)后不同腎功能水平（24 小時肌酐清除率 9-116 ml/min）的志愿者的研究表明，單次應用來曲唑 2.5 mg 后，腎功能對其藥代動力學沒有影響。另外，在晚期癌癥患者中，腎功能不良（計算的肌酐清除率為 20-50 ml/min）對來曲唑的濃度無影響。
除了評估腎功能受損對來曲唑的影響的上述研究之外，還對兩項關鍵研究（研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3）的數(shù)據(jù)進行了協(xié)變量分析。計算得出的肌酐清除率（CLcr）[研究 AR/BC2 的范圍：19-187 ml/min；研究 AR/BC3 的范圍：10-180 ml/min]顯示與來曲唑的穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度（Cmin）之間并無統(tǒng)計學顯著關連。此外，作為轉移性乳腺癌二線治療的研究 AR/BC2 和研究 AR/BC3 的數(shù)據(jù)顯示，未見來曲唑對 CLcr 有不良作用或導致腎功能受損的證據(jù)。
因此，對于腎功能受損（CLcr ≥ 10 ml/min）患者無需調(diào)整劑量。重度腎功能受損（CLcr<10 ml/min）患者的信息很少。
肝功能受損
一項涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能損害的志愿者的平均 AUC 比肝功能正常者高出 37％，但仍在肝功能正常志愿者的范圍值之內(nèi)。一項對比 8 例肝硬化、嚴重肝功能不全的患者和 8 例健康志愿者單次應用來曲唑后的藥代動力學的研究表明，前一組患者的 AUC 和 T1/2 分別升高 95％ 和 187％。
因此，可以預期在有嚴重肝功能損害的乳腺癌患者中與沒有肝損害的患者相比，來曲唑的濃度將會升高。由于在每日接受 5 或 10 mg 來曲唑的患者中沒有發(fā)現(xiàn)毒性增加，因此在有嚴重肝功能不良的患者中無須調(diào)整劑量。但是，應對這些患者密切觀察。
此外，在兩項涉及 359 例晚期乳腺癌患者的良好對照的研究中，在所研究的來曲唑濃度下未見腎功能受損（計算得出的肌酐清除率：20-50 ml/min）或肝功能受損的影響。