普來坦（恩扎盧胺軟膠囊） 40mg*14粒*2板*1袋

應在有前列腺癌治療經驗的專科醫生指導下用藥。 用量 推薦劑量為 160 mg 恩扎盧胺（4 粒 40 mg 軟膠囊），每日 1 次，口服。 非手術去勢患者在治療期間應持續使用促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物進行藥物去勢。 如果患者未能按時服藥，應盡快補服處方劑量。如果錯過服藥一整天，應于次日按平常日劑量繼續 服藥。 如果患者出現 ≥ 3 級毒性或不可耐受的不良反應，應停藥 1 周或直至癥狀消退至 ≤ 2 級，之后以相同劑量或必要時降低劑量（120 或 80 mg）重新用藥。 與強效 CYP2C8 抑制劑合用應盡可能避免與強效 CYP2C8 抑制劑合用。如果患者必須合用強效 CYP2C8 抑制劑，應將恩扎盧胺 劑量降至 80 mg 每日 1 次。停止合用強效 CYP2C8 抑制劑后，應將恩扎盧胺劑量恢復至合用前的劑量 水平（見[藥物相互作用]項）。 肝功能損害 輕度、中度或重度肝功能損害（分別為 Child-PughA、B 或 C 級）患者無需調整劑量。 腎功能損害 輕度或中度腎功能損害患者無需調整劑量（見[藥代動力學]項）。重度腎功能損害或終末期腎臟 疾病患者應慎用本品（見[注意事項]項）。 兒童及青少年 恩扎盧胺適用于成年男性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌治療，尚無兒童或青少年人群使用經驗。 老年人 老年患者無需調整劑量（見[老年用藥]和[藥代動力學]項）。 給藥方法 本品為口服使用。不得咀嚼、溶解或打開軟膠囊。應用水送服整粒膠囊，伴餐或不伴餐均可。

臨床試驗經驗 因為臨床試驗是在各自不同的條件下進行的，所以在不同臨床試驗中觀察到的藥物不良反應發生率 不能進行直接比較，也無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應發生率。 在 4 項隨機對照臨床試驗入組了雄激素剝奪治療（促性腺激素釋放激素 GnRH 治療或既往雙側睪丸 切除術）后出現進展的 CRPC 患者。其中 3 項試驗為安慰劑對照研究，另一項試驗為比卡魯胺對照 研究。患者每日 1 次口服本品 160 mg（2784 例患者）或安慰劑（1708 例患者）或比卡魯胺 50 mg（189 例患者）。所有患者均繼續雄激素剝奪治療（ADT）。 隨機安慰劑對照臨床試驗中最常見（ ≥ 10％）的且在恩扎盧胺治療組中更常見（比安慰劑組發生率 高 ≥ 2％）的藥物不良反應為乏力/疲乏、食欲下降、潮熱、關節痛、頭暈/昡暈、高血壓、頭痛和體 重降低。 AFFIRM 研究：本品對比安慰劑治療既往接受過化療的轉移性 CRPCAFFIRM 研究入組了 1199 例既往 接受過多西他賽治療的轉移性 CRPC 患者。本品和安慰劑的中位治療持續時間分別為 8.3 和 3.0 個月 。試驗期間，本品治療組和安慰劑組中分別有 48％ 和 46％ 的患者使用了糖皮質激素。 本品治療組和安慰劑組中報告 ≥ 3 級不良反應的患者比例分別為 47％ 和 53％，因不良事件而中止的 患者比例分別為 16％ 和 18％。導致治療中止的最常見不良反應為驚厥發作，在本品治療組和安慰劑 組中的發生率分別為 0.9％ 和 0％。AFFIRM 研究中本品治療組發生率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應 見表 1。 表 1 AFFIRM 研究中的不良反應 PREVAIL 研究：本品對比安慰劑治療未經化療的轉移性 CRPC PREVAIL 研究入組了 1717 例既往未接受過細胞毒化療的轉移性 CRPC 患者，其中，1715 例患 者接 受了至少 1 次研究藥物給藥。本品和安慰劑的中位治療持續時間分別為 17.5 和 4.6 個月。 本品治療組和安慰劑組中報告 3-4 級不良反應的患者比例分別為 44％ 和 37％，因不良事件而中止治 療的患者比例均為 6％。導致治療中止的最常見不良反應為疲乏/乏力，各治療組的發生率均為 1％。 PREVAIL 研究中本品治療組發生率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應見表 2。 表 2 PREVAIL 研究中的不良反應 TERRAIN 研究：本品對比比卡魯胺治療未經化療的轉移性 CRPC TERRAIN 研究入組了 375 例既往未接受過細胞毒化療的轉移性 CRPC 患者，其 中，372 例患者接受 了至少 1 次研究藥物給藥。本品和比卡魯胺的中位治療持續時間分別為 11.6 和 5.8 個月。本品治療組 和比卡魯胺組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為 7.6％ 和 6.3％。導致治療中止的最常見 不良反應為背痛和病理性骨折，治療組中的兩種事件的發生率均為 3.8％，比卡魯胺組中分別為 2.1％ 和 1.6％。本品治療組的總體和常見不良反應（ ≥ 10％）見表 3。 表 3 TERRAIN 研究中的不良反應 PROSPER 研究：本品對比安慰劑治療非轉移性 CRPC 患者 PROSPER 研究入組了 1401 例非轉移性 CRPC 患者，其中，1395 例患者接受了至少 1 次研究藥物給藥。患者按 2:1 隨機分配接受 160 mg 本品（N = 930）或安慰劑（N = 465）每日 1 次給藥。在分析時，本品和安慰劑的中位治療持續時間分別為 18.4 個月（范圍：0.0-42 個月）和 11.1 個月（范圍：0.0-43 個月）。 總體而言，32 例（3.4％）接受本品治療的患者因不良事件死亡。 ≥ 2 例患者的死亡原因包括冠狀動 脈類疾病（n = 7）、猝死（n = 2）、心律失常（n = 2）、身體狀況惡化（n = 2）、中風（n = 2）和 繼發性惡性腫瘤（n = 5；急性髓性白血病、腦腫瘤、間皮瘤、小細胞肺癌和原發部位不明的惡性腫 瘤各 1 例）。接受安慰劑的 3 例（0.6％）患者因不良事件心臟停搏（n = 1）、左心室衰竭（n =1）和胰腺癌（n = 1）死亡。本品治療患者和安慰劑治療患者中，報告 ≥ 3 級不良反應的患者比例分 別為 31％ 和 23％。本品治療組和安慰劑治療組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為 9.4％和 6.0％。其中，導致治療中止的最常見不良事件為疲乏，在本品治療患者和安慰劑治療患者中的發生率分別為 1.6％ 和 0％。PROSPER 研究中本品治療組發生頻率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應見表4。 表 4 PROSPER 研究中的不良反應 實驗室檢查異常 在轉移性 CRPC 的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治療組和安慰劑組的 1-4 級中性粒細胞減少癥 發生率分別為 15％ 和 6％（3-4 級的發生率分別為 1％ 和 0.5％）。 PROSPER 研究中， ≥ 5％ 的患者發生且本品治療組的頻率高于（>2％）安慰劑組的實驗室檢查異常 見表 5。 上市后經驗 在本品批準上市后的使用期間，基于自發報告發現了以下其他不良反應。由于自發報告的人群樣本 量不能確定，因此不能可靠地估計其不良反應發生率或明確其與藥物暴露間的因果關系。 全身性疾病： 超敏反應（面部、舌、唇或咽部水腫） 胃腸系統疾病： 嘔吐 神經系統疾病： 可逆性后部腦病綜合征（PRES） 皮膚及皮下組織類疾病： 皮疹 臨床試驗經驗 因為臨床試驗是在各自不同的條件下進行的，所以在不同臨床試驗中觀察到的藥物不良反應發生率 不能進行直接比較，也無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應發生率。 在 4 項隨機對照臨床試驗入組了雄激素剝奪治療（促性腺激素釋放激素 GnRH 治療或既往雙側睪丸 切除術）后出現進展的 CRPC 患者。其中 3 項試驗為安慰劑對照研究，另一項試驗為比卡魯胺對照 研究。患者每日 1 次口服本品 160 mg（2784 例患者）或安慰劑（1708 例患者）或比卡魯胺 50 mg（189 例患者）。所有患者均繼續雄激素剝奪治療（ADT）。 隨機安慰劑對照臨床試驗中最常見（ ≥ 10％）的且在恩扎盧胺治療組中更常見（比安慰劑組發生率 高 ≥ 2％）的藥物不良反應為乏力/疲乏、食欲下降、潮熱、關節痛、頭暈/昡暈、高血壓、頭痛和體 重降低。 AFFIRM 研究：本品對比安慰劑治療既往接受過化療的轉移性 CRPCAFFIRM 研究入組了 1199 例既往 接受過多西他賽治療的轉移性 CRPC 患者。本品和安慰劑的中位治療持續時間分別為 8.3 和 3.0 個月。試驗期間，本品治療組和安慰劑組中分別有 48％ 和 46％ 的患者使用了糖皮質激素。 本品治療組和安慰劑組中報告 ≥ 3 級不良反應的患者比例分別為 47％ 和 53％，因不良事件而中止的 患者比例分別為 16％ 和 18％。導致治療中止的最常見不良反應為驚厥發作，在本品治療組和安慰劑 組中的發生率分別為 0.9％ 和 0％。AFFIRM 研究中本品治療組發生率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應 見表 1。 表 1 AFFIRM 研究中的不良反應 PREVAIL 研究：本品對比安慰劑治療未經化療的轉移性 CRPCPREVAIL 研究入組了 1717 例既往未接受過細胞毒化療的轉移性 CRPC 患者，其中，1715 例患 者接 受了至少 1 次研究藥物給藥。本品和安慰劑的中位治療持續時間分別為 17.5 和 4.6 個月。 本品治療組和安慰劑組中報告 3-4 級不良反應的患者比例分別為 44％ 和 37％，因不良事件而中止治 療的患者比例均為 6％。導致治療中止的最常見不良反應為疲乏/乏力，各治療組的發生率均為 1％。 PREVAIL 研究中本品治療組發生率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應見表 2。 表 2 PREVAIL 研究中的不良反應 TERRAIN 研究：本品對比比卡魯胺治療未經化療的轉移性 CRPC TERRAIN 研究入組了 375 例既往未接受過細胞毒化療的轉移性 CRPC 患者，其 中，372 例患者接受 了至少 1 次研究藥物給藥。本品和比卡魯胺的中位治療持續時間分別為 11.6 和 5.8 個月。本品治療組 和比卡魯胺組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為 7.6％ 和 6.3％。導致治療中止的最常見 不良反應為背痛和病理性骨折，治療組中的兩種事件的發生率均為 3.8％，比卡魯胺組中分別為 2.1％ 和 1.6％。本品治療組的總體和常見不良反應（ ≥ 10％）見表 3。 表 3 TERRAIN 研究中的不良反應 PROSPER 研究：本品對比安慰劑治療非轉移性 CRPC 患者 PROSPER 研究入組了 1401 例非轉移性 CRPC 患者，其中，1395 例患者接受了至少 1 次研究藥物給藥。患者按 2:1 隨機分配接受 160 mg 本品（N = 930）或安慰劑（N = 465）每日 1 次給藥。在分析時，本品和安慰劑的中位治療持續時間分別為 18.4 個月（范圍：0.0-42 個月）和 11.1 個月（范圍：0.0-43 個月）。 總體而言，32 例（3.4％）接受本品治療的患者因不良事件死亡。 ≥ 2 例患者的死亡原因包括冠狀動 脈類疾病（n = 7）、猝死（n = 2）、心律失常（n = 2）、身體狀況惡化（n = 2）、中風（n = 2）和 繼發性惡性腫瘤（n = 5；急性髓性白血病、腦腫瘤、間皮瘤、小細胞肺癌和原發部位不明的惡性腫 瘤各 1 例）。接受安慰劑的 3 例（0.6％）患者因不良事件心臟停搏（n = 1）、左心室衰竭（n =1）和胰腺癌（n = 1）死亡。本品治療患者和安慰劑治療患者中，報告 ≥ 3 級不良反應的患者比例分 別為 31％ 和 23％。本品治療組和安慰劑治療組中主要因不良事件而中止治療的患者比例分別為 9.4％ 和 6.0％。其中，導致治療中止的最常見不良事件為疲乏，在本品治療患者和安慰劑治療患者中的發 生率分別為 1.6％ 和 0％。PROSPER 研究中本品治療組發生頻率比安慰劑組高 ≥ 2％ 的不良反應見表4。 表 4 PROSPER 研究中的不良反應 實驗室檢查異常 在轉移性 CRPC 的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治療組和安慰劑組的 1-4 級中性粒細胞減少癥 發生率分別為 15％ 和 6％（3-4 級的發生率分別為 1％ 和 0.5％）。 PROSPER 研究中， ≥ 5％ 的患者發生且本品治療組的頻率高于（>2％）安慰劑組的實驗室檢查異常 見表 5。 表 5 PROSPER 研究中的實驗室檢查異常 高血壓 在轉移性 CRPC 患者中開展的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治療組和安慰劑組的高血壓發生率 分別為 11％ 和 4％。組間高血壓病史分布均衡。各組因高血壓而中止研究的患者比例<1％。在非轉移 性 CRPC 患者中開展的 PROSPER 研究中，本品治療組和安慰劑組的高血壓發生率分別為 12％ 和 5％。 上市后經驗 在本品批準上市后的使用期間，基于自發報告發現了以下其他不良反應。由于自發報告的人群樣本 量不能確定，因此不能可靠地估計其不良反應發生率或明確其與藥物暴露間的因果關系。 全身性疾病： 超敏反應（面部、舌、唇或咽部水腫） 胃腸系統疾病： 嘔吐 神經系統疾病： 可逆性后部腦病綜合征（PRES） 皮膚及皮下組織類疾病： 皮疹

驚厥發作 臨床研究中有 0.5％ 的患者在使用本品后出現驚厥發作。這些臨床試驗中通常排除了有驚厥發作誘因 的患者。驚厥發作發生在開始本品治療后的 13 至1776天范圍內。研究中，出現驚厥發作的患者永久 中止本品治療，之后所有驚厥發作事件均消退。 另外，在有驚厥發作誘因的患者中開展了一項旨在 評估驚厥發作風險的單臂試驗，336 例本品治療患者中有 8 例（2.2％）發生驚厥發作。在這些患者此次驚厥發作消退后，其中 3 例患者在繼續接受本品治療期間再次發生驚厥發作。尚不清楚抗癲癇藥 聯合本品是否能夠預防驚厥發作。在該研究中，患者存在以下一項或多項發病誘因：使用可降低驚 厥發作閾值的藥物（~54％）、有腦損傷或頭部損傷史（~28％）、有腦血管意外或短暫性腦缺血發 作史（~24％），以及患有阿爾茲海默病、腦膜瘤或前列腺癌軟腦膜轉移、在過去 12 個月內出現無 法解釋的意識喪失、既往驚厥發作史、存在腦占位病變、有腦動靜脈畸形或腦感染史（均< 5％）。 約 17％ 的患者存在多項風險因素。 應告知患者使用本品有導致驚厥發作的風險，并建議患者避免從事突然喪失意識時可能對自己或他 人造成嚴重傷害的活動。 治療期間出現驚厥發作的患者應永久停用本品。 可逆性后部腦病綜合征（PRES） 本品治療患者中曾報告過 PRES（見[不良反應]項）。PRES 是一種罕見、可逆的神經系統疾病，表現為快速起病，癥狀包括驚厥發作、頭痛、意識模糊、失明及其他視覺和神經系統障礙，伴或 不伴高血壓。PRES 需通過腦部成像確診，首選磁共振成像（MRI）。建議患者在出現 PRES 時停用 本品。 超敏反應 在 4 項隨機臨床試驗中，恩扎盧胺治療后曾觀察到超敏反應，包括面部（0.5％）、舌（0.1％）及唇（0.1％）水腫（見[不良反應]項）。在上市后病例中報告了咽部水腫。建議出現任何超敏反應癥 狀的患者暫停使用本品，并立即就醫。出現嚴重超敏反應時，應永久停用本品。 缺血性心臟病 在 3 項隨機、安慰劑對照臨床研究的合并數據中，與安慰劑組患者相比，本品治療組患者的缺血性 心臟病發生率更高（2.7％ vs 1.2％）。本品治療組和安慰劑組的 3-4 級缺血性事件發生率分別為 1.2％ 和 0.5％。在本品治療組和安慰劑組中，導致死亡的缺血性事件的發生率分別為 0.4％ 和 0.1％。應監 測缺血性心臟病的體征和癥狀。優化心血管風險因素的管理，如高血壓、糖尿病或血脂 異常。出現3-4 級缺血性心臟病時應停用本品。 跌倒和骨折 接受本品治療的患者會發生跌倒和骨折。應評價患者的骨折和跌倒風險。根據治療指南監測并管理 有骨折風險的患者，并考慮使用骨靶向藥物。在 3 項隨機、安慰劑對照臨床研究的合并數據中，本 品治療組患者和安慰劑治療組患者的跌倒發生率分別為 10％ 和 4％。跌倒與意識喪失或驚厥發作無 關。本品治療組患者和安慰劑治療組患者的骨折發生率分別為 8％ 和 3％。本品治療患者和安慰劑治 療患者的 3-4 級骨折發生率分別為 2％ 和<1％。本品治療患者中，至首次發生骨折的中位時間為 337 天（范圍：2-996 天）。在臨床研究中未進行常規骨密度評估，并且未使用骨靶向藥物治療骨質疏松 癥。 與其他藥品合用 恩扎盧胺是一種強效酶誘導劑，可導致許多常用藥物失效（見[藥物相互作用]項）。因此，開始 本品治療前應檢查合并用藥。對于作為許多代謝酶或轉運體敏感底物的藥物（參照[藥物相互作用 ]項），如果其治療作用對患者意義重大且不易通過監測療效或血漿濃度調整劑量，應盡可能避免 與本品合用。應避免與華法林和香豆素類抗凝劑合用。如果本品與經 CYP2C9 代謝的抗凝劑（如華 法林或醋硝香豆素）合用，應另外監測國際標準化比值（INR；見[藥物相互作用]項）。 近期心血管疾病 III 期試驗排除了近期心肌梗死（前 6 個月）或不穩定型心絞痛（前 3 個月）、紐約心臟協會（NYHA）III 或 IV 級心力衰竭[左室射血分數(LVEF) ≥ 45％ 除外)]、心動過緩或未控制高血壓的患 者，故對這類患者處方本品時應考慮上述情況。 與化療藥物合用 尚未確定本品與細胞毒化療藥物合用的安全性和療效。合用恩扎盧胺對靜脈注射多西他賽的藥代動 力學無臨床相關影響（見[藥物相互作用]項），但不排除有多西他賽誘導的中性粒細胞減少癥的 發生率升高的情況。 輔料 本品含山梨醇。有罕見的遺傳性果糖不耐受問題的患者不得使用本品。 對駕駛和使用機器能力的影響，曾有精神和神經系統疾病事件，包括驚厥發作的報告（見[不良反 應]項），恩扎盧胺對駕駛和使用機器能力可能有中度影響。應告知患者在駕駛或操作機器時有關 可能發生精神或神經病系統疾病事件的風險。尚未進行試驗以評價本品對駕駛和使用機器能力的影響處置及處理本品時的特別注意事項 本品不應由患者及其護理者以外的人、特別不能由已經或可能妊娠的女性處理。本品應放置于兒童 不能觸及的場所。

其他藥物對恩扎盧胺暴露量的影響 CYP2C8 抑制劑CYP2C8 在恩扎盧胺消除及其活性代謝物形成中起重要作用。健康男性受試者口服強效 CYP2C8 抑制 劑吉非羅齊（600 mg 每日 2 次）后，恩扎盧胺的 AUC 增加了 326％，而 Cmax降低了 18％。游離恩扎 盧胺與游離活性代謝物的合并 AUC 增加了 77％，而 Cmax降低了 19％。故在恩扎盧胺治療期間，應 避免使用或慎用強效 CYP2C8 抑制劑（例如吉非羅齊）。如果患者必須合用強效 CYP2C8 抑制劑，恩扎盧胺劑量應將降至 80 mg 每日 1 次（見[用法用量]項）。 CYP3A4 抑制劑 CYP3A4 在恩扎盧胺代謝中起次要作用。健康男性受試者口服強效 CYP3A4 抑制劑伊曲康唑（200 mg 每日 1 次）后，恩扎盧胺的 AUC 增加了 41％，而 Cmax保持不變。游離恩扎盧胺與游離活性代謝物 的合并 AUC 增加了 27％，而 Cmax仍保持不變。故本品與 CYP3A4 抑制劑合用時無需調整劑量。 CYP2C8 和 CYP3A4 誘導劑 健康男性受試者口服中效 CYP2C8 和強效 CYP3A4 誘導劑利福平（600 mg 每日 1 次）后，恩扎盧胺 與活性代謝物的合并 AUC 降低了 37％，而 Cmax 保持不變。故本品與 CYP2C8 或 CYP3A4 誘導劑合 用時無需調整劑量。 恩扎盧胺對其他藥物暴露量的影響 酶誘導 恩扎盧胺是一種強效酶誘導劑，可增加多種酶和轉運體的合成，故預計會與多種常用的酶或轉運體 底物類藥物發生相互作用。本品可致此類藥物的血漿濃度顯著下降，進而導致這些藥物失效或療效 降低。此外，本品還存在導致其它活性代謝物形成增加的風險。可能誘導的酶包括 CYP3A（肝臟和 腸道）、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT-葡萄 糖醛酸結合酶）。此外，本品還可能誘導轉運蛋白 P-gp 和其他轉運體，例如多藥耐藥相關蛋白 2（MRP2）、乳腺 癌耐藥蛋白（BCRP）和有機陰離子轉運多肽 1B1（OATP1B1）。體內試驗結果表明恩扎盧胺為 CYP3A4 的強效誘導劑，且為 CYP2C9 和 CYP2C19 的中效誘導劑。前列腺癌患者合用恩扎盧胺（160 mg 每日 1 次）與敏感 CYP 底物（單次口服）可致咪達唑侖（CYP3A4 底物）、S-華法林（CYP2C9 底物）和奧美拉唑（CYP2C19 底物）的 AUC 分別降低 86％、56％ 和 70％。UGT1A1 也可能被誘導。 轉移性 CRPC 患者的一項臨床試驗顯示，本品（160 mg 每日 1 次）對靜脈給藥多西他賽（75 mg/m 2，每 3 周輸注 1 次）的藥代動力學無臨床相關影響。多西他賽的 AUC 降低了 12％[幾何均值比 (GMR) = 0.882，90％ 置信區間(CI)：0.767-1.02]，而 Cmax 降低了 4％（GMR = 0.963，90％ CI：0.834-1.11）。 預計本品會與通過代謝或主動運輸消除的部分藥物發生相互作用。如果此類藥物的治療作用對患者 意義重大，并且不易通過監測療效或血漿濃度調整劑量，則應避免使用或慎用此類藥物。在同時使 用酶誘導劑治療的患者中，對乙酰氨基酚給藥后肝損傷風險可能增加。 可能受影響的藥物類別包括但不限于： 鎮痛藥（例如，芬太尼、曲馬多） 抗生素（例如，克拉霉素、多西環素） 抗癌藥（例如，卡巴他賽） 抗癲癇藥（例如，卡馬西平、氯硝西泮、苯妥英、撲米酮、丙戊酸） 抗精神病藥（例如，氟哌啶醇） 抗凝劑（例如，醋硝香豆素、華法林、氯吡格雷） β-受體阻滯劑（例如，比索洛爾、普萘洛爾） 鈣通道阻滯劑（例如，地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米） 強心苷類（例如，地高辛） 皮質類固醇（例如，地塞米松、潑尼松龍） HIV 抗病毒藥（例如，茚地那韋、利托那韋） 安眠藥（例如，地西泮、咪達唑侖、唑吡坦） 免疫抑制劑（例如，他克莫司） 質子泵抑制劑（例如，奧美拉唑）經 CYP3A4 代謝的他汀類藥物（例如，阿托伐他汀、辛伐他汀） 甲狀腺藥物（例如，左旋甲狀腺素）開始治療后 1 個月左右，即恩扎盧胺血漿濃度達到穩態時才可能發揮全部誘導作用，但部分誘導作 用可能提前出現。故在恩扎盧胺治療的最初一個月內，應對合用 CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9、 CYP2C19 或 UGT1A1 底物類藥物的患者進行評價，以確定此類藥物的藥理作用有無降低（或增加 ，在有活性代謝物生成的情況下），并在適用時調整劑量。鑒于恩扎盧胺的半衰期較長（5.8 天，見[藥代動力學]項），停藥后其對酶的作用可持續 1 個月甚至更長時間。停用恩扎盧胺時可能需要 逐漸降低合并藥物的劑量。 CYP1A2 和 CYP2C8 底物 恩扎盧胺（160 mg 每日 1 次）未引起咖啡因（CYP1A2 底物）或吡格列酮（CYP2C8 底物）的 AUC 或 Cmax發生有臨床意義的變化。吡格列酮的 AUC 增加了 20％，而 Cmax 降低了 18％。咖啡因的 AUC 和 Cmax 分別降低了 11％ 和 4％。CYP1A2 或 CYP2C8 底物與本品合用時無需調整劑量。 P-gp 底物 體外數據表明恩扎盧胺可能是外排轉運體 P-gp 的抑制劑。尚未在體內評價恩扎盧胺對 P- gp 底物的影響；但在臨床用藥條件下，恩扎盧胺可能通過活化孕烷核受體（PXR）誘導 P-gp。治療 范圍較窄的 P-gp 底物類藥物（例如，秋水仙堿、達比加群酯、地高辛）與本品合用時應謹慎，可能 需要調整其劑量以維持最佳血漿濃度。 BCRP、MRP2、OAT3 和 OCT1 底物 根據體外數據，無法排除本品抑制 BCRP 和 MRP2（腸道）以及有機陰離子轉運體 3（OAT3）和有 機陽離子轉運體 1（OCT1；全身）的可能性。理論上，本品對這些轉運體也可能產生誘導作用，但 其凈效應目前仍不明確。 食物對恩扎盧胺暴露量的影響 食物對恩扎盧胺暴露程度無臨床顯著影響。臨床試驗中，本品給藥時未考慮進食狀態。

這項獲批基Asian PREVAIL研究（又稱9785-CL-0232研究），對比了恩扎盧胺與安慰劑聯合促性腺激素釋放激素（GnRH）治療，其中包括約200名中國患者。恩扎盧胺組的PSA進展中位時間為8.31個月，安慰劑組為2.86個月。接受恩扎盧胺治療的患者的總生存期顯著提高，死亡風險降低了67％ 現已證明，接受恩扎盧胺治療的患者，其前列腺特異性抗原（PSA）的進展風險顯著降低，且具有 統計學意義（風險比為0.38 [95％置信區間：0.27，0.52]，P <0.0001）。恩扎盧胺組的PSA進展中位時 間為8.31個月，安慰劑組為2.86個月。與安慰劑組相比，恩扎盧胺治療的疾病影像學進展風險或死亡 風險也顯著降低，且同樣具有統計學意義，風險比（HR）為0.31（95％置信區間：0.20，0.46；P<0.0001）。此外，與安慰劑組相比，接受恩扎盧胺治療的患者的總生存期顯著提高，死亡風險降低 了67％（HR為0.33，[95％置信區間：0.16，0.67]；P=0.0015）。 Asian PREVAIL研究發現恩扎盧胺的安全性與既往轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者進行的臨床研究結 果基本一致。 在隨機安慰劑對照臨床試驗中，接受恩扎盧胺治療的患者最常見的不良反應（≥10％）為乏力/疲勞、食欲下降、潮紅、關節痛、頭暈/眩暈、高血壓、頭痛和體重減輕。這些 不良反應的發生率比安慰劑組高（≥2％）。 除包括中國亞人群的Asian PREVAIL數據外，該批準還獲得了2014年發表于《新英格蘭醫學雜志》的 全球3期PREVAIL試驗結果的支持。

藥理作用 恩扎盧胺是一種雄激素受體抑制劑，作用于雄激素受體信號通路，可競爭性抑制雄激素與雄激素受 體結合，進而抑制雄激素受體核移位以及雄激素受體與 DNA 的相互作用。恩扎盧胺主要代謝物 N- 去甲基恩扎盧胺的體外活性與恩扎盧胺相似。恩扎盧胺在體外可抑制前列腺癌細胞增殖并誘導其死 亡，且在小鼠前列腺癌移植瘤模型中可降低腫瘤體積。 毒理研究 遺傳毒性：恩扎盧胺 Ames 試/驗、小鼠淋巴瘤 tk 基因突變試驗及小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：恩扎盧胺在動物重復給藥毒性試驗中可見與藥理作用相關的雄`性生育力損傷作用。在大鼠 26 周重復給藥毒性試驗中，當恩扎盧胺給藥劑量為 30 mg/kg/天（以 AUC 計，相當于人體臨床暴露量）時觀察到動物前列腺和精囊萎縮。在犬 4 周、13 周和 39 周重復給藥毒性試驗中，當恩扎盧胺給藥劑量 ≥ 4 mg/kg/天（以 AUC 計，相當于 0.3 倍人體臨床暴露量）時觀察到動物精子生成減少、前列腺和附睪萎縮。在小鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，器官形成期（妊娠第 6-15 天）經口給予恩扎盧胺 10 或 30 mg/kg/天，可見發育毒性。給藥劑量 ≥ 10 mg/kg/天時可見胚胎-胎仔死亡（著床后丟失和再吸收增加）和肛殖距縮短，給藥劑量為 30 mg/kg/天時可見腭裂和腭骨缺失。給藥劑量 30 mg/kg/天可導致母體毒性。小鼠試驗中 1、10 和 30 mg/kg/天劑量時^的全身暴露量（AUC）分別約為患者暴露量的 0.04、0.4 和 1.1 倍。兔在器官形成期（妊娠第 6-18 天）給予恩扎盧胺，劑量高達 10 mg/kg/天（以 AUC 計，約為患者暴露量的 0.4 倍）未見發育毒性。
致癌性：雌雄 rasH2 轉基因小鼠經口給予恩扎盧胺，每日 1 次，連續 26 周，給藥劑量高達 20 mg/kg/天，未見腫瘤發生率增加。給藥劑量為 20 mg/kg/天時的暴露量與患者接受 160 mg 恩扎盧胺治療時的暴露量相似。

恩扎盧胺水溶性較/差。作為乳化劑/表面活性劑的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可提高恩扎盧胺的溶解度。在臨床前試驗中，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶解時，恩`扎盧胺吸收增加。已在前列腺癌患者和健康男性受試者中評價恩扎盧胺的藥代動力學。患者單次口服給藥后，恩扎盧胺的平均終末半衰期（t 1/2 ）為 5.8 天（范圍：2.8-10.2 天），1 個月左右達到穩態。每日 1 次連續口服給藥時，恩扎盧胺蓄積量是單次口服給藥的 8.3 倍左右。血漿濃度的每日波動幅度較小（峰谷比為 1.25）。恩扎盧胺主要通過肝代謝消除，生成的活性代謝物與其原型活性相當，并且血循環中的活性代謝產物的血漿濃度也與恩扎盧胺基本相同。
吸收
患者體內的恩扎盧胺血漿濃度在給藥后 1-2 小時達到峰值（Cmax ）。根據人體質量平衡試驗的結果，恩扎盧胺的口服吸收率估計至少^為 84.2％。恩扎盧胺不是外排轉運體 P-gp 或 BCRP 的底物。恩扎盧胺及其活性代謝物的平均穩態 C max 值分別為 16.6 μg/mL [23％ 變異系數 (CV) ]和 12.7 μg/mL（30％CV）。食物對本品吸收程度無臨床顯著影響。在臨床試驗中，本品給藥時未考慮進食狀態。
分布
單次口服給藥后，恩扎盧胺在患者體內的平均表觀分布容積（V/F）為 110L（29％ CV）。恩扎盧胺的分布容積大于全身含水量，提示血管外分布廣泛。嚙齒類動物試驗顯示恩扎盧胺及其活性代謝物可穿過血腦屏障。恩扎盧胺與血漿蛋白的結合率為 97-98％，主要與白蛋白結合。活性代謝物與血漿蛋白的結合率為 95％。在體外，恩扎盧胺與其他高度結合的藥物（華法林、布洛芬和水楊酸）未發生蛋白結合置換。
生物轉化
恩扎盧胺被廣泛代謝。人血漿中存在 2 種主要代謝物：N-去甲基恩扎盧胺（活性）和羧酸衍生物（無活性）。恩扎盧胺主要由 CYP2C8 代謝，在較小程度上由 CYP3A4/5 代謝（見[藥物相互作用]項），兩種代謝途徑均產生有活性的代謝產物。在體外，N-去甲恩扎盧胺被羧酸酯酶 1 代謝生成羧酸代謝物，該酶也在恩扎盧胺代謝生成羧酸代謝物過程中起次要作用。在體外，N-去甲恩扎盧胺不被 CYP 代謝。在臨床使用情況下，恩扎盧胺是 CYP3A4 的強效誘導劑、CYP2C9 和 CYP2C19 的中效誘導劑，對 CYP2C8 無臨床相關影響（見[藥物相互作用]項）。
消除
恩扎盧胺在患者體內的平均表觀清除率（CL/F）范圍為 0.520-0.564 L/h。 口服 14 C-恩扎盧胺后，給藥后 77 天內的放射性回收率為 84.6％：尿中為 71.0％（主要為無活性代謝物，僅存在極少量恩扎盧胺和活性代謝物），糞便中為 13.6％（原型恩扎盧胺占劑量的 0.39％）。體外數據表明恩扎盧胺不是 OATP1B1、OATP1B3 或 OCT1 的底物，N-去甲恩扎盧胺不是 P-gp 或 BCRP 的底物。體外數據表明恩扎盧胺及其主要代謝物在臨床相關濃度下對以下轉運體無抑制作用：OATP1B1、OATP1B3、OCT2 或 OAT1。
線性
在 40-160 mg 劑量范圍內未觀察到劑量反應關系有重大偏離。在 1 年以上長期治療期間，個體患者體內的恩扎盧胺和活性代謝物穩態 Cmin 值保持恒定，說明在達到穩態后藥代動力學呈時間線性。
腎功能損害
本品尚未在腎功能損害患者中開展臨床研究。已完成的臨床試驗排除了血清肌酐 > 177 μmol/L（2 mg/dL）的患者。根據群體藥代動力學分析，無需對肌酐清除率（CrCL） ≥ 30 mL/min（根據 Cockcroft-Gault 公式估計）的患者調整劑量。尚未在重度腎功能損害（CrCL<30 mL/min）或終末期腎病患者中評價恩扎盧胺，這些患者應慎用本品。間歇性血液透析或持續門診腹膜透析不太可能顯著清除本品。
肝功能損害
肝功能損害對恩扎盧胺或其活性代謝物無明顯影響。但本品在重度肝功能損害患者中的半衰期是健康受試者的 2 倍（分別為 10.4 天和 4.7 天），可能與本品的組織分布增加有關。在基線輕度（N = 6）、中度（N = 8）或重度（N = 8）肝功能損害（分別為 Child-Pugh A、B 或 C 級）受試者和 22 例肝功能正常的匹配對照受試者中，觀察恩扎盧胺的藥代動力學。單次口服恩扎盧胺 160 mg 后，與健康對照受試者相比，輕度肝功能損害受試者的恩扎盧胺 AUC 和 Cmax 分別增加 5％ 和 24％，中度肝功能損害受試者分別增加 29％ 和降低 11％，重度肝功能損害受試者分別增加 5％ 和降低 41％。與健康對照受試者相比，輕度肝功能損害受試者中游離恩扎盧胺與游離活性代謝物的合并 AUC 和 Cmax 分別增加 14％ 和 19％，中度肝功能損害受試者分別增加 14％ 和降低 17％，重度肝功能損害受試者分別增加 34％ 和降低 27％。
種族
本品開展的臨床試驗中大部分患者為高加索人（>74％）。基于日本和中國前列腺癌患者研究的藥代動力學數據，本品在不同種族間暴露量的差異不具有臨床相關性。目前尚無足夠數據以評價本品在其他種族中的潛在藥代動力學差異。