用藥劑量 本品應(yīng)在有血友病A 治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。 本品的應(yīng)用劑量和治療持續(xù)時(shí)間取決于患者凝血因子Ⅷ（簡(jiǎn)稱因子Ⅷ） 缺乏的程度、出血的部位與范圍以及患者的臨床狀況，應(yīng)根據(jù)患者的 臨床反應(yīng)調(diào)整給藥劑量。 劑量計(jì)算 本品所標(biāo)示的一個(gè)國(guó)際單位（IU）的因子Ⅷ 的活性大約相當(dāng)于1 mL 正常人血漿中的因子Ⅷ 的含量。所需因子Ⅷ 劑量的計(jì)算基于實(shí)踐經(jīng) 驗(yàn)，即每公斤體重的1 IU 因子Ⅷ 平均可使血漿因子Ⅷ 的活性升高約 2 IU/dL（即2％）。可用下面的公式計(jì)算所需劑量： 需要?jiǎng)┝浚↖U）= 體重（kg）× 因子Ⅷ 期望升高值（IU/dL 或％） ×0.5 [（IU/kg）/（IU/dL）] 控制出血的用量 對(duì)出血的控制，根據(jù)以下出血分類，因子Ⅷ 活性不應(yīng)低于下述相應(yīng)階 段的特定血漿因子Ⅷ 活性水平（以正常值的％ 或IU/dL 表示）。治 療期間，建議適當(dāng)檢測(cè)血漿凝血因子Ⅷ 水平以指導(dǎo)用藥劑量和重復(fù)注射的頻率。 預(yù)防出血的用量 對(duì)于重型血友病A 患者的出血預(yù)防，常規(guī)劑量為25~50 IU/kg，隔天1 次或每周3 次（給藥間隔2~3 天）。根據(jù)出血情況進(jìn)行劑量或頻次的 個(gè)體化調(diào)整。<6 歲兒童患者有較高的清除率，可能需要更高的劑量和/ 或頻次。 用藥方法 用包裝內(nèi)配套的4mL 滅菌注射用水復(fù)溶凍干粉后，進(jìn)行靜脈注射給藥。 復(fù)溶后的溶液不得冷凍，建議藥液在配制后立即使用，如若不能立即 使用，在低于37℃條件下保存不能超過3 小時(shí)，未用完部分必須棄去。 注意：如果注射時(shí)需要使用1 瓶以上的本品，請(qǐng)按下述配制和復(fù)溶步 驟，依次對(duì)每瓶?jī)龈煞圻M(jìn)行復(fù)溶。復(fù)溶后的溶液需要使用1 支大容量 無菌注射器進(jìn)行抽取。抽取每瓶復(fù)溶藥物時(shí)，需使用獨(dú)立的包裝上標(biāo) 有②的過濾針頭，過濾針頭不得重復(fù)使用。 配制和復(fù)溶 （1） 操作前須清洗雙手。 （2） 從冰箱中取出凍干粉瓶放置至室溫。 （3） 除去凍干粉瓶塑料頂蓋后，用酒精棉消毒橡膠塞。注意：請(qǐng)勿 打開或觸摸橡膠塞。 （4） 將包裝上標(biāo)有①的注射器針頭安裝到無菌注射器上。 （5） 取1 支滅菌注射用水，用酒精棉消毒其外部，然后用無菌注射 器吸取4mL 滅菌注射用水。 （6） 將已抽取滅菌注射用水的注射器針頭刺入凍干粉瓶橡膠塞，將 4mL 注射用水緩慢注入到瓶壁上，避免產(chǎn)生過多的氣泡。 （7） 拔出注射器針頭（小心放置注射器，避免被針頭刺傷）后輕輕 旋轉(zhuǎn)藥瓶，至瓶?jī)?nèi)凍干粉完全溶解。 給藥 （1） 給藥前需檢查溶液，應(yīng)為無色澄明液體。如有顆粒或渾濁，請(qǐng) 勿使用。 （2） 用酒精棉再次消毒藥瓶橡膠塞。 （3） 棄去注射器針頭，裝上包裝上標(biāo)有②的過濾針頭。 （4） 將藥瓶中溶液全部抽吸到注射器內(nèi)。 （5） 棄去過濾針頭，裝上一次性靜脈輸液針，排盡靜脈輸液針中的 空氣。 （6） 扎好止血帶，并用酒精棉擦拭皮膚注射部位；靜脈穿刺完成后 取下止血帶，靜脈推注給藥。通常應(yīng)該在幾分鐘內(nèi)完成靜脈注 射給藥。根據(jù)患者的舒適程度和耐受性調(diào)節(jié)注射速度，最高不 宜超過每分鐘5 mL。 （7） 本品不能加入或與其它藥品共用同一導(dǎo)管或容器。注射完畢后， 取下靜脈輸液針。將所有未用完的溶液、空瓶及使用過的針頭 和注射器棄入合適的容器內(nèi)，以防處理不當(dāng)傷及他人。

同品種安全性特征概要 在罕見情況下觀察到超敏反應(yīng)或過敏反應(yīng)（包括血管性水腫、輸液部 位灼痛和刺痛、寒戰(zhàn)、潮紅、全身性蕁麻疹、頭痛、蕁麻疹、低血壓、 困倦、惡心、躁動(dòng)、心動(dòng)過速、胸悶、刺痛感、嘔吐、哮鳴），部分 患者可能進(jìn)展至嚴(yán)重的速發(fā)過敏反應(yīng)（包括休克）。 在十分罕見情況下曾觀察到形成抗倉(cāng)鼠蛋白抗體并伴相關(guān)超敏反應(yīng)。 接受凝血因子Ⅷ（包括本品）治療的血友病A 患者可能會(huì)形成中和抗 體（抑制物）。一旦出現(xiàn)抑制物，患者可能表現(xiàn)為對(duì)治療的臨床反應(yīng) 不充分（見注意事項(xiàng)項(xiàng)下“中和抗體（抑制物）”）。在這種情 況下，建議聯(lián)系血友病診療中心。 本品臨床試驗(yàn) 匯總本品國(guó)內(nèi)在≥ 12 歲血友病A 患者中已開展的3 項(xiàng)關(guān)鍵研究 （SCT800 HA1、SCT800 HA3 和SCT800-A302）及＜ 12 歲血友病A 患者中已開展的1 項(xiàng)關(guān)鍵研究（SCT800-A303）中的所有不良反應(yīng)， 下述不良反應(yīng)依據(jù)MedDRA（國(guó)際醫(yī)學(xué)用語詞典）編碼，以首選術(shù)語 呈現(xiàn)。SCT800 HA1 臨床研究共納入20 例受試者，未發(fā)生不良反應(yīng)。 SCT800 HA3 臨床研究共納入60 例受試者，有2 例受試者發(fā)生2 例次 不良反應(yīng)，為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高1 例（1.7％）、室性期外收縮 1 例（1.7％）。SCT800-A302 研究共納入73 例受試者，有3 例受試 者發(fā)生4 例次不良反應(yīng)，為腹瀉2 例（2.7％）、嗜睡1 例（1.4％）、 血壓升高1 例（1.4％）。SCT800-A303 臨床研究共納入70 例受試者 （1 例受試者簽署知情同意書后退出，未使用本品治療），有2 例受 試者發(fā)生2 例次不良反應(yīng)，分別為蕁麻疹1 例（1.4％）和Ⅷ 因子抑 制1 例（1.4％）。 免疫原性 在上述4 項(xiàng)已完成的研究（SCT800 HA1、SCT800 HA3、 SCT800-A302 和SCT800-A303）中評(píng)估了應(yīng)用本品的抑制物產(chǎn)生風(fēng) 險(xiǎn)，共222 例受試者至少接受過一次本品治療。153 例無抑制物病史 的既往接受過凝血因子Ⅷ 治療（暴露日（EDs）≥ 50 天）的中重型 （FⅧ:C ≤ 5％）以及既往接受過凝血因子Ⅷ 治療（≥ 150 EDs）的 重型（FⅧ:C ＜ 1％）青少年及成人（≥ 12 歲）血友病A 患者，其中 71 例重型患者接受了至少50 EDs 的預(yù)防治療。所有受試者均無抑制 物形成；69 例無抑制物病史的既往接受過凝血因子Ⅷ 治療（＜ 6 歲 受試者≥ 50 EDs；6-12 歲受試者≥ 150 EDs）的重型（FⅧ:C ＜ 1％） 兒童（＜ 12 歲）血友病A 受試者，其中68 例受試者接受了至少50 EDs 的預(yù)防治療，1 例產(chǎn)生了抑制物（47.3 BU/mL），該受試者2 歲， 退出研究后使用本品進(jìn)行免疫耐受誘導(dǎo)治療（ITI）。

一般注意事項(xiàng) 患者對(duì)本品的臨床反應(yīng)可能存在個(gè)體差異。若使用推薦的劑量未能控 制出血，應(yīng)測(cè)定血漿中凝血因子Ⅷ 水平，并給予足夠劑量的本品，以 獲得滿意的臨床療效。若患者血漿凝血因子Ⅷ 水平未達(dá)到預(yù)期，或給 予預(yù)期劑量后出血未控制，應(yīng)考慮是否存在抑制物（中和抗體），并 做相應(yīng)檢測(cè)。 超敏反應(yīng) 使用本品可能發(fā)生超敏反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)將超敏反應(yīng)（包括蕁麻疹［皮疹伴瘙癢］、全身性蕁麻疹、胸部緊壓感、哮鳴和低血壓）的早期癥狀告知患者。如果發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即終止注射本品，根據(jù)反應(yīng)的種 類和嚴(yán)重程度，給予適當(dāng)醫(yī)療處理，包括休克的治療。 如果發(fā)生任何認(rèn)為與本品給藥相關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)降低靜 脈注射速度或終止注射本品。 中和抗體（抑制物） 使用凝血因子Ⅷ 產(chǎn)品的患者可能出現(xiàn)中和抗體（抑制物）。形成抑制 物的風(fēng)險(xiǎn)與疾病的嚴(yán)重程度和因子Ⅷ 的暴露相關(guān)，前20 EDs 內(nèi)風(fēng)險(xiǎn) 最高。100 EDs 后則極少形成抑制物，但該風(fēng)險(xiǎn)可能終生持續(xù)存在。 在既往接受治療超過100 EDs 并且既往有抑制物形成的患者中，從一 種重組因子Ⅷ 產(chǎn)品更換為另一種產(chǎn)品之后，觀察到復(fù)發(fā)性抑制物（低 滴度）。因此，建議在更換任何產(chǎn)品之后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)所有患者是否 出現(xiàn)抑制物。 抑制物形成的臨床意義取決于抑制物的滴度，低滴度抑制物為一過性 存在或持續(xù)性低滴度，其臨床療效不佳的風(fēng)險(xiǎn)比高滴度抑制物低。 應(yīng)通過適當(dāng)?shù)呐R床觀察或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)，監(jiān)測(cè)患者是否有抑制物形成。 如果血漿中的因子Ⅷ 活性未達(dá)到預(yù)期的水平，或在合適的劑量下出血 沒有得到控制，則應(yīng)考慮測(cè)定因子Ⅷ 抑制物的滴度。 在存在因子Ⅷ 抑制物（尤其是高于5 BU/mL 的高滴度抑制物）的患 者中，因子Ⅷ 治療可能無效，應(yīng)考慮換用其它治療方法。這類患者的 治療應(yīng)由具備治療血友病和因子Ⅷ 抑制物經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)。 心血管事件 在已存在心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，凝血因子Ⅷ 替代治療有可能增加 心血管風(fēng)險(xiǎn)。 抗倉(cāng)鼠蛋白抗體的形成 本品含有微量中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO 細(xì)胞）蛋白。在接受本品治療 的患者中，可能對(duì)該非人類哺乳動(dòng)物蛋白產(chǎn)生超敏反應(yīng)。 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)檢查 （1） 根據(jù)臨床指征，應(yīng)使用一期法監(jiān)測(cè)患者血漿的因子Ⅷ 活性水平， 以確定達(dá)到并維持足夠的因子Ⅷ 水平。 （2） 推薦根據(jù)臨床指征，使用因子Ⅷ 活性回收率和其它藥代動(dòng)力學(xué) 參數(shù)指導(dǎo)給藥劑量。 （3） 監(jiān)測(cè)因子Ⅷ 抑制物的形成。如果血漿中的因子Ⅷ 活性未達(dá)到 預(yù)期的水平，或在合適劑量下出血沒有得到控制，則應(yīng)測(cè)定是 否存在因子Ⅷ 抑制物，并采用Bethesda 單位（BU）確定抑制 物的滴度。 相容性 在缺少相容性研究的情況下，復(fù)溶后的本品不能與其它藥品共用同一 導(dǎo)管或容器給藥。 強(qiáng)烈建議每次給予本品時(shí)記錄包裝盒上的名稱和產(chǎn)品批號(hào)，以便在患 者與藥品批號(hào)之間保持關(guān)聯(lián)。

按需治療（青少年及成人）臨床試驗(yàn)一項(xiàng)多中心、開放、單臂設(shè)計(jì)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，60 例青少年及成人 （≥ 12 歲）既往接受治療的血友病A（凝血因子Ⅷ 活性≤ 5％，暴 露日≥ 50 天）患者，在發(fā)生出血事件后應(yīng)用本品進(jìn)行按需治療，治 療時(shí)長(zhǎng)為6 個(gè)月。 54 例受試者首次注射結(jié)束后15 分鐘因子Ⅷ 活性回收率為 93.70％±39.78％，53 例受試者首次注射結(jié)束后60 分鐘因子Ⅷ 活性 回收率為74.85％±32.62％。 研究期間60 例受試者共記錄了1079 例次出血事件。其中，自發(fā)性出 血事件為1004 例次（93.0％），創(chuàng)傷性出血事件為68 例次（6.3％）， 其他原因的出血事件為7 例次（0.6％）。研究中全部出血事件訪視注 射后8 小時(shí)的止血療效評(píng)價(jià)中，極佳占43.3％，良好占46.1％，治療 反應(yīng)率為89.4％。對(duì)每次出血事件訪視，需要的平均注射次數(shù)為1.5 次， 注射次數(shù)≤ 2 次的為92％。 預(yù)防治療臨床試驗(yàn) 青少年及成人預(yù)防治療 一項(xiàng)多中心、開放、單臂設(shè)計(jì)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，73 例青少年及成人 （≥ 12 歲）血友病A（凝血因子Ⅷ 活性＜ 1％，暴露日≥ 150 天） 患者，接受本品25~50 IU/kg 預(yù)防治療24 周，隔天1 次或1 周3 次， 發(fā)生突破性出血事件時(shí)接受本品按需治療。其中，18 例受試者進(jìn)入初 始和隨訪PK 子研究，評(píng)估本品的初始及隨訪的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 研究中55 例（75.3％）受試者接受每周3 次預(yù)防治療，20 例（27.4％）受試者接受隔天1 次預(yù)防治療，其中有2 例受試者在研究期間對(duì)預(yù)防 治療頻率進(jìn)行了調(diào)整。本品用于預(yù)防治療的單次注射劑量為34.8±5.3 IU/kg。將出血事件擬合到負(fù)二項(xiàng)模型進(jìn)行計(jì)算，所有受試者總年化出 血率（ABR）的平均值（95％CI）為2.82（2.01，3.96），總年化關(guān) 節(jié)出血率（AJBR）的平均值（95％CI）為2.07（1.40，3.06），其他 ABR 和AJBR 結(jié)果見表2。 表2 青少年及成人血友病A 經(jīng)治療患者本品預(yù)防治療的年化出血率 73 例受試者中有39 例（53.4％）研究期間共發(fā)生94 例次出血事件， 自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血事件均為44 例次（46.8％）。從出血開始到出血 結(jié)束的時(shí)間內(nèi)，注射結(jié)束后8 小時(shí)止血療效為極佳的50 例次（53.2％）， 良好的37 例次（39.4％），治療反應(yīng)率為92.6％。從出血開始到出血 結(jié)束期間注射本品的次數(shù)平均為1.4 次。84 例次（89.4％）出血事件 可1~2 次輸注止血。 24 周治療后患者血友病關(guān)節(jié)健康評(píng)分（HJHS）較基線時(shí)降低1.2±5.3 （基線25.0 vs. 訪視7/ 末次訪視23.8），健康狀況指數(shù)（EQ-5D- 3L）較基線升高0.0594±0.1340（基線0.8203 vs. 訪視7/ 末次訪視 0.8796），心目中最好的健康狀況（0~100）較基線升高7.9±12.8（基 線76.9 vs. 訪視7/ 末次訪視84.8），關(guān)節(jié)功能和生活質(zhì)量均得到較好 改善。 兒童（＜ 12 歲）預(yù)防治療 一項(xiàng)多中心、開放、非對(duì)照設(shè)計(jì)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，70 例既往Ⅷ 因 子暴露日≥ 50 EDs（＜ 6 歲）和≥ 150 EDs（6-12 歲）的重型（FⅧ:C ＜ 1％）兒童（＜ 12 歲）血友病A 受試者，接受本品25~50 IU/kg 預(yù) 防治療24 周，隔天1 次或1 周3 次，發(fā)生突破性出血事件時(shí)接受本 品按需治療。 研究中69 例接受了本品治療，52 例（75.4％）受試者接受每周三次 預(yù)防治療，32 例（46.4％）受試者接受隔天一次預(yù)防治療，其中15 例受試者進(jìn)行了1 次頻率調(diào)整。本品用于預(yù)防治療的單次注射劑量為 34.2±5.2 IU/kg。將出血事件擬合到負(fù)二項(xiàng)模型進(jìn)行計(jì)算，68 例受試 者全部出血事件總年化出血率（ABR）的平均值（95％CI）為4.80 次 （3.61，6.38），需要本品治療的出血事件總年化出血率（ABR）的 平均值（95％CI）為4.05 次（2.96, 5.55），其他ABR 結(jié)果見表3。 表3 兒童（＜ 12 歲）血友病A 經(jīng)治療患者本品預(yù)防治療的年化出血率 68 例受試者中有41 例（60.3％）研究期間共發(fā)生127 例次需要本 品治療的出血事件，自發(fā)性出血有43 例次（33.9％），創(chuàng)傷性出血 有84 例次（66.1％）。對(duì)所有出血事件，止血療效為極好的64 例次 （50.4％），良好的52 例次（40.9％）。126 例次有止血效果評(píng)估 的出血事件中，治療成功率（極好和良好）為92.1％（116 例次）。 從出血開始到出血結(jié)束期間注射本品的次數(shù)平均為1.9 次。100 例次 （84.7％）出血事件可1~2 次輸注止血。 24 周治療后患者血友病關(guān)節(jié)健康評(píng)分（HJHS）較基線時(shí)降低3.4±4.8 （基線7.4 vs. V7/EOT 4.4）。加拿大血友病兒童生活質(zhì)量評(píng)估工具 （CHO-KLAT）兒童表中，V7/EOT 時(shí)較基線時(shí)升高4.0±10.1（基線 64.7 vs. V7/EOT 68.7）；CHO-KLAT 父母表中，V7/EOT 時(shí)較基線時(shí) 升高1.5±10.9（基線63.2 vs. V7/EOT 64.8）。

在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、交叉設(shè)計(jì)的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)（SCT800 HA1）中，20 例既往接受凝血因子Ⅷ 治療（≥ 50 EDs）的青少年 及成人（≥ 12 歲）血友病A（FⅧ:C ≤ 2％）患者，交叉給予本品與 Xyntha? 50 IU/kg 單次注射，中心實(shí)驗(yàn)室采用一期法測(cè)定兩種制品的 血藥濃度。研究中本品與Xyntha? 的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本一致。 在一項(xiàng)多中心、開放、單臂設(shè)計(jì)關(guān)鍵性預(yù)防治療的臨床試驗(yàn) （SCT800-A302） 中，73 例既往接受凝血因子Ⅷ 治療（ ≥ 150 EDs）的青少年及成人（≥ 12 歲）重型血友病A（FⅧ:C ＜ 1％）患者， 18 例受試者進(jìn)入初始和隨訪PK 子研究，在首次和第24 周給與研究 藥物單次注射（50IU/kg），中心實(shí)驗(yàn)室采用一期法和顯色法測(cè)定研究 藥物的血藥濃度，評(píng)估本品的初始及隨訪藥代動(dòng)力學(xué)特征。本品重復(fù) PK 研究中應(yīng)用任何方法（一期法或顯色法）測(cè)得的基線和隨訪24 周預(yù)防治療后的血藥濃度- 曲線趨勢(shì)一致，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，藥代 動(dòng)力學(xué)特征不存在時(shí)間依賴性變化。本品在成人及青少年重型血友病 患者中的重復(fù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表4。 表4 既往接受過治療的血友病A 患者（≥ 12 歲）初始和24 周隨訪的 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 一項(xiàng)多中心、開放、非對(duì)照設(shè)計(jì)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，70 例既往Ⅷ 因 子暴露日≥ 50 EDs（＜ 6 歲）和≥ 150 EDs（6-12 歲）的重型（FⅧ:C ＜ 1％）兒童（＜ 12 歲）血友病A 受試者納入研究。其中，31 例受 試者納入PK 分析，給與研究藥物單次注射（50 IU/kg），中心實(shí)驗(yàn)室 采用一期法測(cè)定研究藥物的血藥濃度，評(píng)估本品藥代動(dòng)力學(xué)特征。<6 歲年齡組較6-12 歲年齡組t1/2 短，AUC0-inf 低，CL 高，年齡較小的兒 童可能需要更高的劑量。本品在＜ 12 歲重型血友病患者中的藥代動(dòng) 力學(xué)參數(shù)見表5。 表5 既往接受過治療的血友病A 兒童患者（＜ 12 歲）藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)