注射用紫杉醇聚合物膠束 30mg

對非小細胞肺癌患者推薦方案為:
第1周期230mg/m2,靜脈滴注≥3小時， 然后給予順鉑70 mg/m2。3周后第2次用藥。
第2周期及后續周期：如第1周期用藥后患者中性粒細胞最低點≥1.0*10/L.同時血小板最低點280*109/L.且
未發生I-V家的非血液學毒性，則給子300mgm‘.靜脈滴注23小時:然后給予順位70mg/m‘.每3周給藥一次
(本品的川鞋床試驗中所聯合順鉑的劑量為70mg/m‘,尚未獲得本品聯合75mgm2順鉑的應用經驗)
降低劑量：本品使用過程中患者如出現表1所示的情況，雷對藥物劑量進行調整。
a.如果認為符合患者的最佳利益且與當地規范一致， 醫師可決定使用支持措施治療和成二級預防來代替下一周期減量。此外，如果毒性可明顯歸因于一種藥物，醫師可選擇僅降低一種細胞毒藥物的劑量。
b.對于出現3級及以上神經毒性的患者應暫停給藥，待神經毒性恢復至≤2級后方可繼續治療，并在后續治療時需降低劑量。
藥物配制和給藥注意事項：
預處理：注射用紫杉醇聚合物膠束給藥前不胃給予患者杭過敏藥預處理。
靜脈滴注前藥物配制(請于配制杭仔細閱讀藥物配制指導);
1.根據病人的體表面積算出藥品的使用劑量(mg)。
2.在無菌操作下，將5ml 0.9％氧化鈉注射液沿著瓶壁緩慢注進本品瓶內，注戴盡量避免直接往射到凍干粉(塊)上，以減少泡沫的形成。
3.加入溶劑后，藥瓶放置至少10分鐘, 使凍干粉(塊)浸透分散。放置過程中可緩慢輕輕搖動或上下來回倒置，直到凍干粉(塊)完全分散。分散過程中應盡量動作溫和以減少泡沫產生。
4.瓶內分散后藥液應呈現略帶乳光的勻質透明液體。肉眼應不見任何未溶顆粒。如果有，應再次輕輕將藥瓶搖動或上下倒置，確保完全分散，無可見顆粒。
5. 分散后藥液中每1ml含6mg紫杉醇。按以下公式計算患者的用藥體職:
用藥體積(ml) =使用劑量(mg) ÷6 (mg/m)
按計算的給藥體積準確抽取所需的藥液，用0.9％ 氧化鈉注射液稀釋至500ml,
配制過程注意：
1.本品應現配現用。
2.分散后藥液和稀釋后藥液如發現沉淀或不溶異物，應丟棄。
3.丟棄任何未用完的藥液。
特殊人群
肝功能不全
目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數據，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，輕度肝功能不全患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。
腎功能不全
目前本品尚無針對中重度腎功能不全患著的研究數題。中度成重度腎功能不全患著不推薦使用。輕度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。如聯合順鉑，需要考慮患者順鉑的耐受性。
兒童人群
尚無本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。
老年人群
本品日前在老年(>65歲)與年輕患者(<65歲) 中的安全性未是示顯著差異。建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無常進行劑量調整。

本說明節描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能與注射用紫杉醇聚合物膠束和順鉑化療相關的不良反應的近似發生率。由于臨床試驗是在不同患者人群和不同條件下進行的，不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。
注射用紫杉醇聚合物膠束的安全性總結數據主要來自一項在我國開展的本品聯合順鉑與紫杉醇注射液聯合順鉑一線治療非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究，試驗組為注射用紫杉醇聚合物膠束聯合順鉑，注射用紫杉醇聚合物膠束第一周期劑量為230mg/m2,靜脈≥3小時給藥，第二周期及后續周期采用300mng/m2，靜脈≥3小時給藥，注射用紫杉醇聚合物膠束使用放未進行抗過敏預處理:對照組為紫杉醇注射液聯合順鉑，紫杉醇注射液劑量為175mg/m2,靜脈≥3小時給藥， 紫杉醇注射液給藥前使用抗過敏預處理：兩組所聯合的順鉑劑量均為70mg/m2。
觀察到的常見不良反應(發生率>5％)如表2所示。
需關注的不良反應：
血液學
在本品非小細胞肺癌患者的隨機Ⅲ期臨床試驗中報告了中性粒細胞降低，白細胞降任，血小板降低。紅細胞和血紅蛋白降低。在出現3級發熱性(體溫≥38.3°C)中性粒細胞降低和4級中性粒細胞降低時方可給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF) 治療的情況下，注射用緊杉醇聚合物膠束組患者治療后4級中性粒細胞計數低于0.5x109/L發生率為28.7％;血小板低于50x109/L (≥3級以上)的發生率注射用紫杉醇聚合物膠束組為1.7％。
感染
在本品臨床試驗中有報告上呼吸道感染及肺部感染的發生，其中注射用紫杉都變合物膠束組的發生率為0.3％。
過敏反應
本品臨床試驗中報告兩組患者在用藥過程中均有發生過敏反應，注射用紫杉醇聚合物膠束組未進行抗過敏預處理，過敏反應發生率為1.3％，均為輕度，未發生含3級以上的過敏反應:雖然臨床試驗過程中注射用紫杉醇聚合物膠束在未進行過敏預處理的情況下，未發生重度甚至致命的過敏反應，但在上市后仍需重點關注重度甚至致命的過敏反應的發生情況。
心血管系統
臨床試驗中報告有室性心律失常、心動過速、心肌缺血、心悸、高血壓和心率開高。注射用紫杉醇聚合物膠束組心血管系統不良反應總發生率為2.3％，未發生含3級以上不良反應。治療期間高血壓發生率，注射用紫杉醇聚合物膠束組為1.7％。由于本品使用需要聯合鉑類，聯合順鉑時，需關注本品的輸液量和輸液速度對患者心功能的影響。
呼吸系統
臨床試驗中報告有呃逆、呼吸困難、咯血、咳嗽、肺部炎癥、喉唬疼痛。呼吸急促，急性肺水腫和阻塞性氣道疾病。注射用紫杉醇聚合物膠柬組呃逆發生率為5.0％ (其中≥3級發生事為0.3％)。呼吸困難為4.7％，咯血為2.0％，咳嗽、肺部炎癥、喉嚨疼痛、呼吸急促、急性肺水腫和阻塞性氣道疾病等發生拿均<1％.
神經系統
臨床試驗中報告注射用紫杉醇聚合物膠束組感覺減退發生率為40.7％ (≥3級為0.7％) :神經系統病變發生率為16.7％ (≥3級為0.7％),未報告4級神經系統毒性。
肌肉/骨骼痛
本品臨床試驗中報告有肌痛、肢體疼痛、關節痛、背痛和骨痛、注射用囊杉醇聚合物膠束組肌痛發生率為18.7％ (≥3級為1.3％) 、肢體痛發生率為14.00％ (≥3級為0.7％) 、關節痛發生率為9.3％、背痛發生率為3.0％、 骨痛發生率為0.7％。
皮膚及皮下組織反應
本品臨床試驗中報告有脫發、s瘙癢癥、皮疹/帶狀癟疹/丘疹/水皰疹和冷汗。注射用紫杉醇聚合物膠束組有9.0％患者報告出現輕度瘙癢癥，有7.7％患 者報告出現輕度皮疹，均為用藥結束一-段時間后出現， 通常在數天后自行緩解或僅需對癥處理。
肝功能
本品臨床試驗中報告有丙氨酸氨基轉移酶開高、天門冬氨酸氨基轉移酶開高、γ-谷氨酰轉移酶升高、血膽紅素升高和堿性磷酸酶升高。注射用紫杉醇聚合物膠束組丙氨酸氨基轉移酶升高≥3級發生事為0.7％、天門冬氨酸氨基轉移酶升高≥3級發生率為0.3％，紫杉醇注射液組丙氨酸氨基轉移酶開高>3級和天門冬氨酸氨基轉移酶升高≥3級發生率均為0.7％;兩組未發生23級的血膽紅素升高和堿性磷酸酶升高。
腎功能
本品臨床試驗中報告有血肌酐升高。注射用紫杉醇聚合物膠束組治療后有2.0％的患者出現輕度肌酐升高，紫杉醇注射液組有4.7％的患者出現輕度肌酐升高。
胃腸道;
本品臨床試驗中惡心，嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘、腸胃氣脹較為普遍，發生率≥5％。 腹痛、口腔潰瘍和口腔粘膜炎的發生率較低。
其他臨床事件
在本品臨床試驗中發生的偶見(≤1％)的其他不良反應還包括:血壓降低、水腫、靜脈炎、電解質失調、視物模糊等。
其它紫杉醇制劑的上市后安全性總結
除特別說明外，以下內容均指紫杉醇及白蛋白紫杉醇批準上市后出現的不良反應。由于這些不良反應為自發性報告，其報告來源的群體數量不明，因此無法可靠地控測這些不良反應的發生事或確定與藥物暴露之間的因果關系。部分情況下，接受紫杉醇注射液時所見到的重度不良事件也可能出現于接受紫杉醇制劑治療的患者中。
血液學：紫杉醇制劑用藥后有全血細胞減少的報告。
過敏反應:紫杉醇和白蛋白紫杉醇用藥后有重度其至致命的過敏反應報告。尚無對紫杉醇過敏史的患者使用本品的研究資料。上市后安全性報告中，聯合其他緊杉燒美藥物后有交又過教反應的報告。
心血管系統：紫杉醇用藥后有充血性心力衰竭、左心室功能障礙和房室傳導阻滑的報告。這些病例大郎分既往使用過心臟毒性藥物，如意蒽環類藥物，或有基礎心臟病史。，
呼吸系統:接受紫杉醇治療的患者有肺炎、間質性肺炎和肺栓塞的報告，接受同步放療的患者有放射性肺炎的報告。對紫杉醇注射液安全性的持續監測過程中收到過肺纖維化的報告，可能也會見于本品的治療。
神經系統：有報告顱神經麻痹、聲帶麻痹，以及自主神經病變導致的麻痹性腸梗阻。
視覺障得:文獻報道紫杉醇注射液導致視覺誘發電位異常，提示藥物可造成視神經持續性損傷。此異常也可能見于紫杉醇制劑的治療。
已報告了接受白蛋白紫杉醇及其他紫杉烷類藥物治療的患者治療期間發生囊樣黃斑水腫(CME) 導致的視力敏銳總度減退。CME有望在停止治療后恢復。
肝功能:紫杉醇注射液安全性持續監測過程中收到肝臟壞死和肝性腦病致死的報告，同樣可能見于紫杉醇制劑的治療。
胃腸道：紫杉醇制劑治療后有腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎和缺血性結腸炎的報告。有報道表明，
患者使用紫杉醇注射液單藥治療或聯合化行，即使同時輔用G-CSF,也可出現因中性粒細胞減少引起的小腸結腸炎（盲腸炎）。
紫杉醇注射液安全性持續監測中，曾有如靜脈炎、蜂窩織炎、皮膚硬結、表皮壞死和纖惟化的重度不良事件報告。注射部位反應可能在長時間滴注過程中出現，或在給藥后1周至10天才延遲出現。因注射部位出現血管滲漏而更換紫杉都注射酒給藥部位后，在原注射部位仍重新出現血管滲溫的情況(即“復發”)也有報告。
代謝和營養障礙:白蛋白紫杉醇治療后有腫瘤溶解綜合征的報告。
其他臨床事件：有患者報告紫杉醇和白蛋白紫杉醇用藥后出現皮膚反應，其中包括全身性皮疹、 丘斑疹、紅斑和瘙癢。另外，有患者報告出現光敏反應，放射回憶現象，以及在某些曾使用過卡培他濱的患者中報告出現掌距痛性紅斑。此外也有Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥的報告。
此外紫杉醇注射液安全性持續監測中還有結膜炎和致流淚增多的報告。

血液學不良反應
骨髓抑制(主要是中性粒細胞減少)是本品的劑量限制性毒性。如果患者治療前的外周血
中性粒細胞數低于1.5×109，不應給藥。為監測患者在給藥期間可能出現的骨髓毒性，應于治療開始前，和治療后的第3-7日定期進行血常規檢查，在患者中性粒細胞數恢復至≥1.5 x109/L且血小板數≥80*109/L時，可繼續給藥，治療期間如出現重度的中性粒細胞減少(<0.5x10/L達5日或更長時間)伴或不件有發熱，應給fG-CSF治療、預防和密切監測感染，并在后續治療時降低本品的給藥劑量(見[用法用量] )
神經系統毒性
使用本品后可出現神經毒性。一般1級或2級不需調整劑量，出現3級時需要停止治療，直到恢復至2級或小于2級，并在后續治療中需降低用藥劑量(見[用法用量] ) .
肝功能異常
對于輕度肝功能異常的非小細胞肺癌患者(總膽紅素>正常值上限(ULN)，但<1.5xULN: 丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶或堿性磷酸酶>ULN,但≤2.5×ULN。肝轉移患者丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶或贓性磷酸酶≤5xULN,骨轉移患者堿性磷酸酶<10xULN)可以接受治療。對于中度至重度肝功能異常的非小細胞肺癌患者，尚未進行本品相關的臨床研究，其適宜劑量尚不清楚，不推薦總膽紅素>5xULN或AST>10xULN的患者使用本品。
腎功能異常
尚未進行有腎功能損害的患者使用本品的臨床研究，在本品Ⅲ期隨機對照試驗中，排除了血肌酐≥1.5xULN的患者。對有腎功能損害的患者，本品的適宜劑量尚不清楚。但需考慮順鉑的影響。使用順鉑前，按順鉑說明書操作規程進行，即止吐、水化措施等。
過敏反應
使用本品治療前不需要進行常規抗過敏預處理，臨床試驗中使用本品治療前未進行抗過敏預處理的情況下，本品的過敏反應發生事仍顯著低于紫杉醇注射液組，且未報告3級以上過敏反應。即便如此，患者接受本品治療過程中，如果發生輕微癥狀的過敏反應，對癥處理癥狀緩解后可繼續治療;發生嚴重過敏性反應的患者，應立即
停藥、積極對癥處理，井永久停用本品。
胚胎-胎兒毒性
根據紫杉醇的作用機制和動物試驗結果，妊娠婦女使用本品會對胎兒造成損害。動物生殖毒性試驗，妊娠大鼠按體表面積給予低于人體推薦最大劑量的本品時，出現了胚胎-胎兒毒性，包括胚胎宮內死亡、藥物吸收的增加,活致數量減少和畸形(見[藥理毒理] )。
對駕駛和機器操作能力的影響
疲勞、嗜睡和不適等不良事件可能會對駕駛和機器操作造成影響。

妊娠
尚無本類患者使用本品的臨床資料，動物研究表明紫杉醇存在生殖毒性(見[藥理毒理])，孕婦使用本品可能對胎兒造成嚴重損害。在開始本品治療之前，育齡期婦女應該進行妊娠試驗，除非母親的臨床狀況需要使用紫杉醇治療，否則本品不得在妊娠期間和未使用有效避孕措施的育齡期婦女中使用。
哺乳
紫杉醇和/或其代謝物可分泌至大鼠乳計中(見[藥理毒理] ) 。目前尚無數據提示紫杉醇是否可分泌至人乳計中，因本品對接受哺乳的嬰兒有潛在的嚴重不良反應，建議哺乳期女性患者在使用本品期間和最后一次用藥后的兩周內停止哺乳。
避孕
有齡期婦女應在治療期間和接受本品治療后六個月內使用有效避孕措施。
建議接受本品治療的男性患者使用有效避孕措施，避免在治療期間和治療后三個月內使配偶妊娠。
生育力
紫杉醇可請導雄性大鼠不育(見[藥理毒理] )。根據動物研究的結果，男性和女性的生育力可能會受到影響。

一項隨機、對照、開放、多中心臨床研究，評估注射用紫杉醇聚合物膠束聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌的有效性和安全性。
研究中納入了經病理組織學或細胞學確診的局部晚期或轉移性NSCLC患者，或術后復發的一線患者。入組的患者至少有一個可測量的病灶(淋巴結病變短徑≥15mm或者結外病灶最長徑≥10mm) ，肝腎功能正常或輕度異常，ECOG評分≤1分。研究排除已知EGFR、ALK基因檢測突變型患者。448例患者隨機后接受了至少一次藥物治療，試驗組300例，對照組148例。
兩組患者的療效對比見表3:注射用紫杉醇聚合物膠束組確認的總體客觀緩解率(為該試驗的主要療效指標)為50.33％ (95％可信區間:44.53％~56.13％)，紫杉醇注射液組的為26.35％ (95％可信區間: 19.46％~34.22％)，兩組間數據差異具有顯著統計學意義。
按病理類型亞組分析行效對比見表4：試驗組注射用紫杉醇聚合物膠束聯合順鉑無論是鱗癌還是非鱗癌均在客觀緩解率上明顯優于對照組紫杉醇注射液聯合順鉑方案，并有顯著的統計學差異。
次要療效指標，中位無進展生存期(PFS)為:試驗組6.43月 (95％可信區間， 6.16,6.89): 對照組5.34月(95％可信區間.4.59，6.00),兩組間數據差異具有顯著統計學意義, PFS的Kaplan-Meier曲線 如圖1所示。總生存期（OS）為：截止2019年01月31日研究數據表明，265例獲得OS終點，其中試驗組171例(57％),中位0S為18.03月(95％可信區間，15.64. 20.00)：對照組94例(63.51％)，中位OS為16.39月 (95％可信區間，13.74,20.00),試驗組較對照組有延長患者生存的趨勢, OS的Kaplan-Meier曲線如圖2所示。

藥理作用
紫杉醇是一種抗微管藥物，可促進微管蛋白二聚體中的微管聚集，井抑制微管解聚以穩定微管系統。這種穩定作用可干擾微管束的正常動力學再排列，從而阻滯關鍵的細胞間期和有絲分裂過程。紫杉醇在整個細胞周期中誘導微管的異常排列或“簇集\"，并在有絲分裂過程中誘導微管形成多個星狀體。
毒理研究
遺傳毒性:紫杉醇Ames試驗、CHOHGPRT染色體畸變試驗結果均為陰性。紫杉醇體外人淋巴細胞染色體畸變試驗及小鼠體內微核試驗結果均為陽性。
生殖毒性:雄、雄大鼠于交配前及交配中給予紫杉都，導致雄、雄大鼠生育力損傷。紫杉醇可引起生育力和生殖指數降低，增加胚胎-胎仔毒性。
大鼠于產后第9-10天靜脈注射放射性標記的紫杉醇，乳汁中的放射性濃度高于血漿濃度并與血漿濃度平行下降。
致癌性:尚未進行紫杉醇潛在致癌作用的研究。