利伐沙班給藥方式: 口服。 利伐沙班 10 mg 可與食物同服，也可以單獨服用。 利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片劑應與食物同服。 預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成: 推薦劑量為口服利伐沙班 10 mg，每日 1 次。如傷口已止血，第一次用藥時間應在手術后 6~10 小時之間。 對于接受髖關節大手術的患者，推薦治療療程為 35 天。 對于接受膝關節大手術的患者，推薦治療療程為 12 天。 如果發生漏服，患者應馬上服用利伐沙班，并于次日繼續每日服藥一次。 治療 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 復發的風險 急性 DVT 或 PE 的初始治療推薦劑量是前三周 15 mg 每日兩次；在初始治療期后，后續治療的推薦劑量為 20 mg 每日一次口服，大約在每天的相同時間給藥。由重大的一過性危險因素（如: 近期大手術或創傷）引起 DVT 或 PE 的患者，應考慮短期治療（至少 3 個月）。由重大的一過性危險因素之外的其他原因引起 DVT 或 PE 的患者、無誘因的 DVT 或 PE 患者、或有復發性 DVT 或 PE 史的患者，應考慮給予較長時間的治療。 對于完成至少 6 個月標準抗凝治療后持續存在 DVT 和/或 PE 風險的患者，為降低 DVT 和/或 PE 復發風險，推薦利伐沙班 10 mg 每日一次口服。對于 DVT 或 PE 復發風險高的患者（例如有復雜并發癥的患者，或接受利伐沙班 10 mg 每日一次但出現 DVT 或 PE 復發的患者），應考慮利伐沙班 20 mg 每日一次。 在謹慎評估治療獲益與出血風險之后，應根據個體情況確定治療持續時間和選擇劑量（參見注意事項）。如表 1 所示。 如果在 15 mg 每日兩次治療期間（第 1 - 21 天）發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，以確保每日服用 30 mg 利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片 15 mg 片劑。之后，應依照用藥建議繼續接受常規的 15 mg 每日兩次給藥。 如果在 20 mg 每日一次治療期間發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日依照推薦劑量繼續接受每日一次給藥。避免為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。 用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環栓塞的風險 推薦劑量是 20 mg 每日一次，該劑量同時也是最大推薦劑量，對于低體重和高齡（>75 歲）的患者，醫師可根據患者的情況，酌情使用 15 mg 每日一次。 在利伐沙班預防卒中和體循環栓塞的獲益大于出血風險的情況下，應接受長期治療（參見注意事項）。 如果發生漏服，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續接受每日一次給藥。不應為了彌補漏服的劑量而在一日之內將劑量加倍。 因手術及其他干預治療而停藥 如果為了降低手術或其他干預過程的出血風險而必須停止抗凝治療，則必須在干預前的至少 24 小時停止使用利伐沙班，以降低出血風險。在決定是否將某個干預過程延遲至利伐沙班最后一次給藥 24 小時后時，必須權衡出血風險的升高與干預治療的緊迫性。考慮到利伐沙班起效快，在手術或其他干預過程之后，一旦確定已充分止血，應該立即重新使用利伐沙班。如果在手術干預期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。 給藥選擇 對于不能整片吞服的患者，可在服藥前將 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片劑后，應當立即進食。 通過鼻胃管(NG)或胃飼管給藥：當確定胃管在胃內的位置后，也可將 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片壓碎，與 50 mL 水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。因為利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應避免在胃遠端給藥，因為在胃遠端給藥可能會使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班 15 mg 或 20 mg 片劑后，應當立即通過腸內營養方式給予食物。 壓碎的 10 mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩定長達 4 小時。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至 PVC 或硅膠鼻胃管。 從維生素 K 拮抗劑（VKA）轉換為利伐沙班 對降低卒中和體循環栓塞風險的患者，應停用 VKA，在國際標準化比值(INR) ≤ 3.0 時，開始利伐沙班治療。 對治療 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 復發風險的患者，應停用 VKA，在國際標準化比值（INR） ≤ 2.5 時，開始利伐沙班治療。 將患者接受的治療從 VKA 轉換為利伐沙班時，INR 值會出現假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標，所以，不建議使用 INR 來評價利伐沙班的抗凝活性。 從利伐沙班轉換為維生素 K 拮抗劑（VKA） 利伐沙班轉換為 VKA 期間可能出現抗凝不充分的情況。轉換為任何其他抗凝劑的過程中都應確保持續充分抗凝作用。應注意利伐沙班可促進 INR 升高。 對于從利伐沙班轉換為 VKA 的患者，應聯用 VKA 和利伐沙班，直至 INR ≥ 2.0。在轉換期的前兩天，應使用 VKA 的標準起始劑量，隨后根據 INR 檢查結果調整 VKA 的給藥劑量。患者聯用利伐沙班與 VKA 時，檢測 INR 應在利伐沙班給藥 24 小時后，下一次利伐沙班給藥之前進行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥 24 小時后，可檢測到可靠的 INR 值。 從非口服抗凝劑轉換為利伐沙班 對正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應在下一次預定給藥時停用非口服抗凝劑，并于 0～2 小時前開始服用利伐沙班，持續給藥的（例如普通肝素靜脈給藥），應在停藥時開始服用利伐沙班。 從利伐沙班轉換為非口服抗凝劑 停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預定給藥時間時給予首劑非口服抗凝劑。 特殊人群 腎功能損害的患者 輕度腎功能損害(肌酐清除率 CrCl：50-80 mL/min)的患者，無需調整利伐沙班劑量。 中度（肌酐清除率 30 - 49 mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率 15–29 mL/min）患者，推薦如下使用： -對于擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者以預防靜脈血栓形成時，中度腎功能損害（肌酐清除率 30 - 49 mL/min）者無需調整劑量。避免在 CrCl＜30 mL/min 的患者中使用利伐沙班。 -用于治療 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 復發的風險時：對于中度腎功能損害（肌酐清除率 30 - 49 mL/min）患者，前三周，患者應接受 15 mg 每日兩次。此后，當推薦劑量為 20 mg 每日一次時，如果評估得出患者的出血風險超過 DVT 及 PE 復發的風險，必須考慮將劑量從 20 mg 每日一次，降為 15 mg 每日一次。使用 15 mg 的建議基于 PK 模型，尚無臨床研究。當推薦劑量為 10 mg 每日一次時，不需要調整推薦劑量。在 CrCl＜30 mL/min 的患者中應避免使用利伐沙班。 -用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和體循環栓塞風險時，推薦劑量為 15 mg 每日一次。肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。 肝功能損害的患者 有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括達到 Child Pugh B 級和 C 級的肝硬化患者，禁用利伐沙班。 性別 無需調整劑量。 接受心臟復律的非瓣膜性房顫成年患者 需要心臟復律的患者可以開始或繼續服用利伐沙班。 對于既往未使用過抗凝劑治療且接受經食道超聲心動圖（TEE）引導下的心臟復律治療的患者，應至少在心臟復律前 4 小時開始服用利伐沙班，以保證充分抗凝。對于所有患者，在進行心臟復律之前應確認患者已經預先服用利伐沙班。對接受心臟復律的患者，在決定何時啟動抗凝治療及抗凝治療的持續時間時，應考慮已有的指南推薦。

推薦在整個抗凝治療過程中密切觀察。 提前停用利伐沙班將使血栓栓塞事件風險升高 在無充分的替代抗凝治療的情況下, 提前停用任何口服抗凝劑包括利伐沙班, 將使血栓栓塞事件風險升高。臨床試驗中, 在非瓣膜性房顫患者中從利伐沙班轉換為華法林期間，觀察到卒中發生率的升高。如果因病理性出血或已完成治療之外的原因而必須提前停用利伐沙班，則考慮給予另一種抗凝劑。 出血風險 利伐沙班將使出血的風險升高，且可能引起嚴重或致死性的出血。在決定是否為具有較高出血風險的患者應用利伐沙班時，必須權衡血栓栓塞事件的風險與出血的風險。 與其他抗凝劑一樣，密切觀察服用利伐沙班的患者，以發現出血體征。建議在出血風險較高的情況下謹慎使用。如果發生嚴重出血，必須停用利伐沙班。 臨床研究中，與 VKA 治療相比，接受利伐沙班長期治療的患者中出現更多粘膜出血（即鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、泌尿生殖道出血[包括異常陰道出血或月經量增多]）和貧血。因此，除進行充分的臨床觀察之外，對血紅蛋白/紅細胞壓積的實驗室檢查結果做出恰當判斷，可有助于發現隱匿性出血，以及量化顯性出血并判斷臨床相關性。 對于一些出血風險較高的患者，治療開始后，要對這些患者實施密切監測，觀察是否有出血并發癥和貧血體征與癥狀。而對于術后人群，可以通過定期對患者進行體格檢查，對手術傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來及時發現出血情況。 對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。 應及時評估失血的體征及癥狀并考慮血液替代治療的必要性。在有活動性病理性出血的患者中停用利伐沙班。在年齡 20 至 45 歲的健康受試者中利伐沙班的終末消除半衰期為 5 至 9 小時。 合并使用影響止血的其他藥物將使出血風險升高。這些藥物包括阿司匹林、P2Y12 血小板抑制劑、其他抗血栓劑、纖溶藥，以及非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。 合并使用聯合 P-gp 及強效 CYP3A4 抑制劑（例如，酮康唑及利托那韋），將使利伐沙班暴露量增加并可能使出血風險升高。 盡管并不需要對利伐沙班治療進行日常暴露量監測，在某些特定情況下，例如藥物過量及急診手術，利伐沙班的水平可使用抗 Xa 因子標準試劑盒分析測得，了解利伐沙班暴露量有助于臨床決策。 抗凝作用的逆轉 尚無針對利伐沙班的特異性的拮抗劑。由于與血漿蛋白的高度結合，利伐沙班預期無法被透析。硫酸魚精蛋白及維生素 K 預期不會影響利伐沙班的抗凝活性。在健康受試者中給予凝血酶原復合物濃縮劑（PCC）之后，觀察到凝血酶原時間延長有部分逆轉。使用其他促凝血逆轉劑，例如活化凝血酶原復合物濃縮劑（APCC）或重組 VIIa 因子（rFVIIa），尚未經過試驗評估。參見（藥物過量） 脊椎/硬膜外麻醉或穿刺 在采用軸索麻醉（脊椎/硬膜外麻醉）或脊椎/硬膜外穿刺時，接受抗血栓藥預防血栓形成并發癥的患者有發生硬膜外或脊柱血腫的風險，這可能導致長期或永久性癱瘓。 術后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發生上述事件的風險。創傷或重復硬膜外或脊椎穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經常性觀察，觀察是否有神經功能損傷的癥狀和體征（例如腿部麻木或無力、腸或膀胱功能障礙）。如果觀察到神經功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血栓計劃接受抗凝治療的患者，在實施軸索相關操作之前醫師應衡量潛在的獲益和風險。尚無利伐沙班 15 mg 和 20 mg 在這些情況下的臨床使用經驗。 為了減少合并使用利伐沙班與硬膜外麻醉或脊髓麻醉/鎮痛或脊椎穿刺時相關的潛在出血風險，應注意利伐沙班的藥代動力學特征。利伐沙班抗凝效應較低時是放置或移除硬膜外導管或進行腰椎穿刺的最佳時機；但具體到每名患者達到足夠低抗凝效應的確切時機尚不清楚。對于硬膜外導管的取出，基于一般藥代動力學特性，至少 2 倍半衰期，即年輕患者利伐沙班末次給藥至少 18 小時后，老年患者至少 26 小時后才能取出。取出導管至少 6 小時后才能服用利伐沙班。如果進行了創傷性穿刺，利伐沙班給藥需延遲 24 小時。 腎功能損害 預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成 避免在 CrCl＜30 mL/min 的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學作用的增強。在 CrCl30-50 mL/min 的患者中密切觀察并及時評估任何失血的體征及癥狀。服用利伐沙班期間發生急性腎功能衰竭的患者必須停止治療。 治療 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 復發的風險 避免在 CrCl＜30 mL/min 的患者中使用利伐沙班，因為在這一患者人群中預期將引起利伐沙班暴露量的升高及藥效學作用的增強。 用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環栓塞的風險 在 CrCl＜15 mL/min 的患者中，因為藥物暴露量升高，應避免使用利伐沙班。根據臨床指征定期評估腎功能（即，在腎功能可能減弱的情況下更頻繁地評估）并對治療進行相應調整。在使用利伐沙班期間，如發生急性腎功能衰竭，考慮進行劑量調整或停用利伐沙班。 與其它藥物的相互作用 對于應用吡咯類抗真菌藥(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或 HIV 蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)等全身用藥的患者，不推薦同時使用利伐沙班。因為以上藥物是 CYP3A4 和 P-gp 的強效抑制劑，因此，同用可能會引起有臨床意義的利伐沙班血藥濃度升高（平均 2.6 倍），增加出血風險。 在合并使用影響止血作用的藥物(例如 NSAIDs、乙酰水楊酸（ASA）、血小板聚集抑制劑或選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）和 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）)的患者中，需小心用藥。對于存在潰瘍性胃腸疾病發生風險的患者，應考慮采取適當的預防性治療。 其它出血風險 與其它抗栓藥物一樣，不推薦以下出血風險較高的患者使用利伐沙班：先天性或獲得性出血性疾病；未控制的嚴重高血壓；其他不伴活動期潰瘍但可導致出血并發癥的胃腸道疾病（如，炎癥性腸病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）；血管源性視網膜病；支氣管擴張癥或肺出血史。 髖部骨折手術的靜脈血栓預防 尚無利伐沙班用于髖部骨折手術患者的干預性臨床研究，以評價利伐沙班的療效和安全性。 使用人工心臟瓣膜患者 尚未在使用人工心臟瓣膜的患者中研究利伐沙班的安全性和療效；因此，沒有任何數據支持利伐沙班可為這一患者人群提供充分抗凝作用。不推薦將利伐沙班應用于此類患者。 血流動力學不穩定的 PE 患者或需要溶栓或肺動脈取栓術的患者 對于血流動力學不穩定、或可能需要溶栓、或肺動脈栓子切除術的 PE 患者，不推薦將利伐沙班作為普通肝素的替代治療，因為尚未在這些臨床情況下研究利伐沙班的安全性和療效。 有創性操作和手術治療（擇期髖或膝關節置換手術除外）之前及之后的劑量建議 如果需要接受有創性操作或手術治療，在情況允許并基于醫生的臨床判斷下，應在利伐沙班停藥至少 24 小時之后再實施干預。 如不能將這一操作推遲，應權衡出血風險升高與干預的緊急性。 有創性操作或手術完成之后，如臨床狀況允許且已達到充分止血，應盡早重新開始利伐沙班治療。 輔料信息 利伐沙班片內含有乳糖。有罕見的遺傳性乳糖或半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用該藥物。 對駕駛及操作機器能力的影響 利伐沙班對駕車和機械操作能力的影響很小。 曾報告過暈厥（頻率：少見）和頭暈（頻率：常見）等不良反應。患者出現這些不良反應時，不宜駕車或操作機械。

預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成 設計臨床試驗是為了驗證利伐沙班預防下肢骨科大手術患者中靜脈血栓栓塞事件(VTE)的療效，即：近端和遠端深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在隨機、對照、雙盲的Ⅲ期臨床研究(RECORD 研究)中，對 9500 例以上患者(7050 例接受全髖關節置換術，2531 例接受全膝關節置換術)進行了研究。 研究中，患者服用利伐沙班 10 mg 每日一次(術后至少 6 小時后開始給藥)，或注射依諾肝素 40 mg 每日一次(術前 12 小時開始給藥)，比較了兩者療效。 在全部三項Ⅲ期研究中(參見表 10)，利伐沙班顯著減少所有 VTE(所有通過靜脈造影術檢測到的或癥狀性 DVT，非致死性 PE 及死亡)以及重大 VTE 事件(近端 DVT、非致死性 PE 和 VTE 相關的死亡)的發生率，這些都是預先設定的主要和次要療效終點。此外，在所有三項研究中，利伐沙班組癥狀性 VTE 的發生率(癥狀性 DVT、非致死性 PE 以及 VTE 相關的死亡)低于依諾肝素組。 利伐沙班 10 mg 治療組與依諾肝素 40 mg 治療組的主要安全終點—大出血的發生率相當。 對 III 期臨床研究的合并分析進一步確證了在單個研究中獲得的數據：與依諾肝素 40 mg 每日一次相比，利伐沙班 10 mg 每日一次明顯減少了總 VTE、重大 VTE 和癥狀性 VTE。 除了 III 期 RECORD 項目外，還在 17,413 名接受髖部或膝部骨科大手術的患者中開展了一項上市后、非干預性、開放性隊列研究（XAMOS），以在臨床實踐環境中對利伐沙班與其他血栓預防藥物療法（標準療法）進行比較。在利伐沙班組（n = 8,778）和標準療法組（n = 8,635）中，分別有 57 名（0.6％）和 88 名（1.0％）患者出現了癥狀性 VTE（HR 0.63；95％ CI 0.43-0.91；安全性分析集人群）；分別有 35 名（0.4％）和 29 名（0.3％）患者出現了大出血（HR 1.10；95％ CI 0.67-1.80）。因此，該研究結果與已有的關鍵性隨機臨床研究結果一致。 治療 DVT 和 PE；降低 DVT 和 PE 復發的風險 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究 在 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 兩項國際、開放標簽、非劣效性研究中，通過對比利伐沙班（前三周內給予 15 mg，每日兩次的初始劑量，與食物同服，之后給予利伐沙班 20 mg，每日一次，與食物同服）和依諾肝素 1 mg/kg 聯用 VKA（持續至少五天），并在達到目標 INR（2.0-3.0）后僅繼續給予 VKA，研究了利伐沙班治療 DVT 及/或 PE 以及降低 DVT 及 PE 復發風險的作用。需要接受血栓切除術、植入腔靜脈濾器或使用纖溶藥的患者，以及肌酐清除率<30 mL/min、有顯著肝臟疾病或活動性出血的患者均從研究中排除。隨機前根據研究者的評估，預期治療周期為 3、6 或 12 個月。 共 8281 例（EINSTEIN DVT 3449 例，EINSTEIN PE 4832 例）患者被隨機分配并持續接受治療，利伐沙班組平均療程為 208 天，依諾肝素/VKA 組為 204 天。平均年齡約為 57 歲。該人群中 55％ 為男性、70％ 為高加索人、9％ 為亞洲人以及 3％ 為黑種人。EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中，分別約 73％ 及 92％ 接受利伐沙班治療的患者接受了平均療程 2 天的初始非口服抗凝治療。EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中，接受依諾肝素/VKA 治療的患者接受了平均療程 8 天的初始非口服抗凝治療。兩個治療組中均有約 12％ 的患者合并使用阿司匹林抗栓治療。被隨機分配接受 VKA 的患者中，INR 在目標范圍 2.0 至 3.0 內的平均時間百分比（未校正），在 EINSTEIN DVT 研究中有 58％，在 EINSTEIN PE 研究中有 60％，在研究的第一個月內數值較低。 在 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中，49％ 的患者在基線時患有特發性 DVT/PE。其他危險因素包括既往 DVT/PE 病史（19％）、近期手術或創傷（18％）、制動（16％）、使用含雌激素的藥物（8％）、已知的易栓癥（6％）或活動性腫瘤（5％）。 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究證明，利伐沙班在主要復合終點方面（首次發生復發性 DVT 或非致死性或致死性 PE 所需時間）非劣于依諾肝素/VKA [EINSTEIN DVT HR（95％ CI）：0.68（0.44，1.04）；EINSTEIN PE HR（95％ CI）：1.12（0.75，1.68）]。在每項研究中，根據風險比的 95％ 置信區間上限低于 2.0 得出非劣性的結論。 表 11 顯示 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究主要復合終點及其組成部分的總體結果。 圖 2 及圖 3 為 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究的兩個治療組中，自隨機分配至發生首次主要療效終點事件的時間圖。 圖 2：各治療組的首次發生復發性 DVT 或非致死性或致死性 PE 的復合終點的時間（意向性治療人群）——EINSTEIN DVT 研究 圖 3：各治療組首次發生復發性 DVT 或非致死性或致死性 PE 的復合終點的時間（意向性治療人群）——EINSTEIN PE 研究 EINSTEIN Extention 研究 EINSTEIN Extension 研究，為國際、雙盲、優效性研究，在急性 DVT 和/或 PE 患者完成了 6 至 14 個月的治療后，利伐沙班（20 mg 每日一次，與食物同服）與安慰劑比較，研究利伐沙班對 DVT 及 PE 復發風險的降低作用。基于隨機分配前研究者的評估，計劃療程為 6 或 12 個月。 共 1196 例患者被隨機分配并持續接受研究治療，利伐沙班及安慰劑治療組的平均療程均為 190 天。平均年齡約為 58 歲。該人群中 58％ 為男性、78％ 為高加索人、8％ 為亞洲人以及 2％ 為黑種人。兩個治療組中均有約 12％ 的患者合并使用阿司匹林抗栓治療。在 EINSTEIN Extension 研究中，約有 60％ 的患者有近端 DVT 指征事件而無 PE 事件，而 29％ 的患者有 PE 而無癥狀性 DVT 事件。約 59％ 的患者有特發性 DVT/PE。其他危險因素包括既往 DVT/PE 病史（16％）、制動（14％）、已知的易栓癥（8％）或活動性腫瘤（5％）。 EINSTEIN Extension 研究證明，利伐沙班在主要復合終點方面（首次發生復發性 DVT 或非致死性或致死性 PE 所需時間）優于安慰劑 [HR（95％ CI）：0.18（0.09，0.39）]。 表 12 顯示 EINSTEIN Extension 研究主要復合終點及其組成部分的總體結果。 圖 4 為兩個治療組自隨機分配至發生首次主要療效終點事件的時間圖。 圖 4 各治療組首次發生復發性 DVT 或非致死性或致死性 PE 的復合終點的時間（意向性治療人群）——EINSTEIN Extension 研究 Einstein Choice 研究 在 Einstein Choice 研究中，納入了 3,396 例已完成 6-12 個月抗凝治療且經證實有癥狀性 DVT 和/或 PE 的患者，研究致死性 PE 或非致死性癥狀性復發性 DVT 或 PE 的預防。研究中排除需要繼續接受治療劑量的抗凝劑的患者。根據各患者的隨機化日期，療程最長為 12 個月（中位數：351 天）。將利伐沙班 20 mg 每日一次和利伐沙班 10 mg 每日一次與阿司匹林 100 mg 每日一次進行比較。 主要療效終點是癥狀性 VTE 復發，定義為由復發性 DVT 或致死性或非致死性 PE 構成的復合終點。 在 Einstein Choice 研究中（表 13），在主要療效終點上利伐沙班 20 mg 和 10 mg 均優于阿司匹林 100 mg。在主要安全性終點（大出血事件）方面，利伐沙班 20 mg 和 10 mg 每日一次與阿司匹林 100 mg 相似。 除了Ⅲ期 EINSTEIN 項目外，還進行了一項前瞻性、上市后、非干預性、開放性、隊列研究（XALIA），其中心終點裁定包括 VTE 復發、大出血和死亡。5,142 例急性 DVT 患者進行了利伐沙班的長期安全性研究，并與臨床實踐中的標準抗凝治療進行比較，利伐沙班的長期安全性。利伐沙班的大出血、VTE 復發和全因死亡率分別為 0.7％、1.4％ 和 0.5％。患者基線特征有差異，包括年齡、癌癥和腎損傷。使用預設的傾向評分分層分析來調整測量值的基線差異，但即便如此，殘留的混淆因素仍有可能會影響結果。比較利伐沙班和標準治療的大出血、VTE 復發和全因死亡率，調整后的風險比分別為 0.77（95％ CI 0.40-1.50）、0.91（95％ CI 0.54-1.54）和 0.51（95％ CI 0.24-1.07）。 上述臨床實踐中的結果與該適應癥已確定的安全性特征一致。 非瓣膜性房顫成年患者降低卒中和體循環栓塞風險 利伐沙班臨床項目用于證明利伐沙班在非瓣膜性房顫患者降低卒中和體循環栓塞風險方面的療效。 在關鍵的、雙盲 ROCKET AF 研究中，將 14,264 例患者隨機分配到接受利伐沙班 20 mg 每日一次（肌酐清除率 30 - 49 mL/min 的患者為 15 mg 每日一次）或劑量調整的華法林（INR 目標值 2.5，范圍 2.0 - 3.0）。治療時間的中位數是 19 個月，總的治療時間最長達 41 個月。 有 34.9％ 的患者接受了乙酰水楊酸治療，有 11.4％ 接受了第 III 類抗心律失常藥治療（包括胺碘酮）。 對于主要復合終點（卒中和非中樞神經系統(CNS)體循環栓塞），利伐沙班與華法林相比具有非劣效性。在接受治療的符合方案人群中，卒中或體循環栓塞事件的發生數量分別為 188 例（利伐沙班組，每年 1.71％）和 241 例（華法林組，每年 2.16％）（HR 0.79；95％ CI，0.66–0.96；非劣效性： P<0.001）。在進行意向性治療（ITT）分析的所有隨機化患者中，發生主要終點事件的患者數分別為 269 例（利伐沙班組，每年 2.12％）和 306 例（華法林組，每年 2.42％）（HR 0.88；95％ CI，0.74–1.03；非劣效性：P<0.001；優效性： P = 0.117）。在 ITT 分析中，分層次序檢驗得到的次要終點結果請見表 14。 在華法林組的患者中，有平均 55％ 的時間（中位數：58％；四分間距：43 至 71），INR 值在治療范圍內（2.0 至 3.0）。在等同的四分位數內，中心的各個 TTR（目標 INR 范圍 2.0 3.0 內的時間）水平之間，利伐沙班的作用無差異（交互作用：P = 0.74）。每個中心的最高四分位數中，利伐沙班相對于華法林的風險比為 0.74（95％ CI，0.49 1.12）。 兩個治療組中主要安全性終點事件（大出血事件和臨床相關的非大出血事件）的發生率相似（參見表 15）。 除了 III 期 ROCKET AF 研究之外，還進行了一項前瞻性、單組、上市后、非干預性、開放性、隊列研究（XANTUS），其中心結局裁定包括血栓栓塞事件和大出血。該研究在臨床實踐中納入了 6,785 例非瓣膜性房顫患者，預防其卒中和非中樞神經系統（CNS）體循環栓塞。在 XANTUS 研究中平均 CHADS2 和 HAS-BLED 評分均為 2.0，而在 ROCKET AF 研究中平均 CHADS2 和 HAS-BLED 評分分別為 3.5 和 2.8。大出血的發生率為 2.1 例每 100 患者年。據報告，致死性出血為 0.2 例每 100 患者年，顱內出血為 0.4 例每 100 患者年。卒中或非 CNS 體循環栓塞的發生率為 0.8 例每 100 患者年。 上述臨床實踐中的結果與該適應癥已確定的安全性特征一致。 接受心臟復律的非瓣膜性房顫成年患者 本品完成了一項國際多中心、前瞻性、隨機、開放式、多中心、探索性研究（X-VERT 研究），比利時、德國、丹麥、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、意大利、荷蘭、葡萄牙、南非、加拿大、美國、中國和新加坡的 141 個研究中心參加了該研究，受試對象為 1504 名患有非瓣膜性心房顫動計劃進行心臟復律治療的患者（且為口服抗凝劑初治或接受過口服抗凝劑預治療的患者），受試者按 2:1 隨機分組接受利伐沙班和劑量調整的 VKA，研究期間對終點進行了盲態評價，旨在評估兩種藥物對心血管事件的預防作用。研究期間使用了 TEE 引導下的心臟復律（預治療 1-5 天）或常規的心臟復律（預治療至少 3 周）。利伐沙班組（n = 978）和 VKA 組（n = 492）各有 5 名患者（占比分別為 0.5％ 和 1.0％）出現了主要有效性終點事件（卒中、短暫性腦缺血發作、非 CNS 的體循環栓塞、心肌梗塞（MI）和心血管死亡）（RR 0.50；95％ CI：0.15-1.73；改良 ITT 人群）。利伐沙班組（n = 988）和 VKA 組（n = 499）各有 6 名（0.6％）和 4 名（0.8％）受試者出現了主要的安全性終點事件（大出血）（RR = 0.76；95％ CI 0.21-2.67；安全性人群）。該探索性研究顯示，在心臟復律的治療過程中，利伐沙班和 VKA 治療組的有效性及安全性相當。 兒童人群 歐洲醫藥評價署已批準延期提交下列研究結果，即利伐沙班用于一個或多個兒童亞群以治療血栓栓塞的研究。歐洲醫藥評價署也免除了提交用于所有兒童亞群以預防血栓栓塞的研究結果。關于兒科用藥的信息參見(兒童用藥)。 QT/QTc 間期延長 在年齡 50 歲及以上的健康男性及女性中進行的一項全面的 QT 間期研究中，利伐沙班（15 mg 及 45 mg，單劑量）給藥，并未觀察到 QTc 間期的延長。

藥理作用 利伐沙班是/一種口服，具有生物利用度的 Xa 因子抑制劑，其選擇性地阻斷 Xa 因子的`活性位點，且不需要輔因子（例如抗凝血酶 III）以發揮活性。通過內源性及外源性途徑活化 X 因子為 Xa 因子（FXa），在凝血級聯反應中發揮重要作用。 利伐沙班在人體劑量依賴性抑制 Xa 因子活性，應用 Neoplastin®試劑測定的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（aPTT）及 HepTest®肝素定量檢測可見劑量依賴^性延長。抗 Xa 因子活性同樣受利伐沙班影響。 毒理研究 遺傳毒性： 利伐沙班 Ames 試驗、體外 V79 中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性： 大鼠經口給予利伐沙班達 200 mg/kg/日，未見雄性或雌性動物生育力的明顯異常。基于未結合藥物全身暴露量（AUC），該劑量使暴露量水平至少為人體口服劑量 20 mg 時藥物暴露量的 13 倍。胚胎-胎仔生殖毒性可見大鼠母體出血及妊娠兔植入后妊娠丟失發生率升高，妊娠兔經口給予利伐沙班 ≥ 10 mg/kg，毒性表現為再吸收率增加、存活胎仔數量減少，胎仔體重減輕，相當于人最高推薦劑量 20 mg/日未結合藥物 AUC 約 4 倍。妊娠大鼠經口給予利伐沙班 120 mg/kg，胎仔體重減輕，相當于人未結合藥物 AUC 約 14 倍。圍產期生殖毒性，大鼠經口給予利伐沙班達 40 mg/kg（約為人未結合藥物 AUC 的 6 倍），可見母體出血及母體及胎鼠死亡。 致癌性： 小鼠或大鼠經口給藥 2 年，未見與藥物相關的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為 60 mg/kg/日，未結合藥物的 AUC 分別為人體劑量 20 mg/日時未結合藥物 AUC 的 1 倍及 2 倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為 60 mg/kg/日，未結合藥物的 AUC 分別為相應人體 AUC 的 2 倍及 4 倍。

吸收 利伐沙班吸收迅/速，服用后 2-4 小時達到最大濃度(Cmax)。 口服利伐沙班幾乎完全吸收。不管是`在空腹還是在飽腹狀態下，10 mg 片劑的口服生物利用度高(80％-100％)。進食對利伐沙班 10 mg 片劑的 AUC 或 Cmax 無影響，因此服用利伐沙班 10 mg 片劑的時間不受就餐時間的限制。 空腹條件下服用 20 mg 片劑之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度為 66％。利伐沙班 20 mg 片劑與食物同服之后，與空腹服藥相比，平均 AUC 提^高 39％，提示幾乎完全吸收，有較高的口服生物利用度。利伐沙班 15 mg 和 20 mg 應與食物同服。 空腹條件下，利伐沙班藥代動力學幾乎呈線性升高，直至達到約 15 mg（每日一次）。在飽腹條件下，利伐沙班 10 mg、15 mg 和 20 mg 片劑的吸收顯示出與劑量成比例。在較高劑量水平時，利伐沙班的吸收受到限制；隨著劑量的升高，生物利用度以及吸收率均出現下降。 利伐沙班藥代動力學的變異性中等，個體間變異性（CV％）范圍是 30％-40％，但在手術當日和術后第一天暴露中變異性高(70％)。 利伐沙班的藥代動力學并不因胃部 pH 值的改變而受到影響。利伐沙班（30 mg 單劑量）與 H2-受體拮抗劑雷尼替丁（150 mg 每日兩次）、氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸劑（10 mL）或利伐沙班（20 mg 單劑量）與質子泵抑制劑（PPI）奧美拉唑（40 mg 每日一次）同時給藥并未顯示出對利伐沙班生物利用度及暴露量的影響。 利伐沙班的吸收取決于藥物在胃腸道中釋放的部位。當利伐沙班顆粒在近端小腸釋放時，AUC 及 Cmax 相比片劑降低 29％ 及 56％。當藥物在遠端小腸或升結腸中釋放時，暴露量進一步降低。避免在胃遠端進行利伐沙班給藥，這可能導致吸收及相關藥物暴露量的降低。 在一項 44 名健康受試者參與的研究中，將壓碎的 20 mg 利伐沙班藥片與蘋果醬混合后口服，平均 AUC 和 Cmax 數值與整片吞服是相似的。然而，將壓碎的藥片放入水中制備成混懸液，通過鼻胃管給藥，隨后給予流質食物，以這種方式給藥后，只有平均 AUC 與整片吞服相似，而 Cmax 降低 18％。 分布 利伐沙班與人體血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結合率較高，約為 92％~95％。分布容積中等，穩態下分布容積約為 50L。 生物轉化和消除 在利伐沙班用藥劑量中，約-有 2/3 通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其余 1/3 用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動分泌的方式。 利伐沙班通過 CYP3A4、CYP2J2 和非依賴 CYP 機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉運蛋白 P-gp(P-糖蛋白)和 Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。 利伐沙班原型是人體血漿內最重要的化合物，尚未發現主要的或具有活性的循環代謝產物。利伐沙班全身清除率約為 10 L/h，為低清除率物質。以 1 mg 劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為 4.5 小時。口服給予利伐沙班片后，藥物消除受到吸收率的限制。利伐沙班從血漿內消除的終末半衰期如下：年輕人為 5-9 小時，老年人體內為 11-13 小時。 特殊人群 性別 在藥代動力學和藥效學方面，男性和女性患者之間不存在有臨床意義的差異。 老年人 老年患者的血漿濃度比年輕患者高，其平均 AUC 值約為年輕患者的 1.5 倍，主要是由于老年患者（表觀）總清除率和腎臟清除率降低。老年人的劑量需要依據出血風險、腎功能及全身狀態決定，多數情況下無需調整劑量。在 60-76 歲老年受試者中的終末消除半衰期為 11～13 小時。 體重差異 極端體重(<50 kg 或 > 120 kg)對利伐沙班的血漿濃度有輕微影響(小于 25％)。 種族差異 在白種人、非洲裔美國人、拉丁美洲人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有顯著臨床意義的種族間差異。 肝功能損害 在輕度肝功能損害(Child Pugh A 類)的肝硬化患者中，利伐沙班藥代動力學僅發生輕微變化(平均 AUC 升高 1.2 倍)，與健康對照組相近。在中度肝功能損害(Child Pugh B 類)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均 AUC 與健康志愿者相比顯著升高了 2.3 倍。非結合 AUC 升高了 2.6 倍。與中度腎功能損害患者相似，中度肝功能損害患者的利伐沙班腎臟清除降低。 尚無重度肝功能損害患者的數據。 與健康志愿者相比，在中度肝損害患者中對于 Xa 因子活性的抑制作用升高了 2.6 倍；與之類似，PT 也延長了 2.1 倍。中度肝損害患者對利伐沙班更加敏感，導致濃度和 PT 之間 PK/PD 關系的斜率更高。 利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者，包括：肝損害達到 Child Pugh B 和 C 級的肝硬化患者。 腎功能損害 通過對肌酐清除率的測定，發現利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退相關。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率 50-80 mL/min)、中度(肌酐清除率 30-49 mL/min)和重度(肌酐清除率 15-29 mL/min)腎功能損害患者中分別升高 1.4、1.5 和 1.6 倍。藥效的相應增強更為明顯。與健康受試者相比，在輕度、中度和重度腎功能損害患者中對 Xa 因子的總抑制率分別增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍；與之類似，凝血酶原時間分別延長了 1.3、2.2 和 2.4 倍。尚無肌酐清除率<15 mL/min 的患者的數據。 由于利伐沙班的血漿蛋白結合率較高，因此利伐沙班不易被透析。 預防擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者的靜脈血栓形成 對于輕度(肌酐清除率：50-80 mL/ min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49 mL/ min)的患者，無需調整利伐沙班劑量。關于嚴重腎功能損害(肌酐清除率：15-29 mL/ min)患者的有限臨床資料表明，利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此，這些患者應避免使用利伐沙班。肌酐清除率<30 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。 治療 DVT 和 PE；降低 DVT 和 PE 復發的風險 在 CrCl＜30 mL/min 的患者中應避免使用利伐沙班。 非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和體循環栓塞風險 肌酐清除率<15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。肌酐清除率為 15-29 mL/min 的患者慎用利伐沙班。 患者藥代動力學數據 在服用 10 mg，每日 1 次利伐沙班預防 VTE 的患者中，給藥后 2～4 小時（90％ 的預測區間）和 24 小時（大致代表給藥間期的最高濃度和最低濃度）的幾何平均濃度分別為 101（7～273）和 14（4～51）μg/L。 在使用 20 mg（每日一次）利伐沙班治療急性 DVT 的患者中，給藥后 2～4 h 以及約 24 h 時（大致代表給藥期間的最高濃度和最低濃度），濃度的幾何平均值（90％ 預測區間）分別為 215（22～535）和 32（6239）μg/L。 藥代動力學/藥效學關系 寬范圍劑量(5～30 mg，每日兩次)給藥之后評價了利伐沙班血漿濃度與多個藥效學終點(Xa 因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關系。通過 Emax 模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和 Xa 因子活性之間的關系。對于 PT，使用線性截距模型通常可以更好地描述數據。根據所使用的 PT 試劑不同，斜率有相當大的差異。使用 Neoplastin® PT 時，基線 PT 約為 13 s，斜率約為 3～4 s/(100 µg/L)。II 期和 III 期研究中 PK/PD 分析結果與在健康受試者中所確定的數據一致。在患者中，基線因子 Xa 和 PT 會受到手術影響，導致手術后第一天和穩態之間的濃度-PT 斜率有差異。