本品須在有腫瘤治療經驗的醫生或藥師指導下用藥。
推薦劑量:
本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為20 mg/kg，每3周給藥一次，直至，
疾病進展或出現不可耐受的毒性。
本品聯合化療藥物給藥時，應首先給予本品，間隔至少30分鐘，之后給予化療
藥物。另參見化療藥物的處方信息。
有可能觀察到非典型療效反應(例如，治療最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現
新的病灶，隨后腫瘤縮小);如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕，即使影像學有疾
病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。
根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加
或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的具體調整方案，有關不良反應管理的詳細指南，請參見注意事項。
用藥方法:
本品應在專業醫生指導下靜脈輸注給藥，采用無菌技術進行稀釋。輸注宜在約
60分鐘(土10分鐘)完成。本品不得采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥。
給藥前本品的稀釋指導如下:
溶液制備和輸液
●請勿搖晃藥瓶。
●給藥前應目測本品是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是-種無色至淡黃色
澄明液體，如觀察到溶液變色或明顯可見顆粒，應丟棄該瓶藥品。
●不允許使用本品原液直接給藥，應根據臨床推薦劑量抽取本品(20 mg/kg)，
使用250-500 mL生理鹽水(0.9％ (w/v) 氯化鈉注射液)的靜脈注射袋配制，制
備后的依沃西單抗稀釋液終濃度范圍須為1.0-8.0mg/mL。將依沃西單抗稀釋液
輕輕翻轉混勻。
●本品必須在稀釋/混合后立即使用。如果依沃西單抗稀釋液不能立即使用而需要
存儲時，配制完的依沃西單抗稀釋液在室溫光照條件下的存儲時間不應超過4小
時，在2-8°C避 光條件下的存儲時間不應超過6小時。
●冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復至室溫。
●輸注時所采用的輸液管必須配有-一個無菌、無熱源、低蛋白結合的輸液管過濾
器(過濾器孔徑須為0.2或0.22 μm)。
●請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。
●本品僅供-次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。
特殊人群:
肝功能不全
輕度肝功能不全( 1.0xULN<基線總膽紅素≤1.5xULN或者基線總膽紅素SULN
并且基線谷草轉氨酶>ULN)患者無需進行劑量調整。目前本品尚無針對中度或重度
肝功能不全患者的研究數據。
腎功能不全
輕度(60mL/min≤CLCr <90mL/min )或中度(30mL/minsCLCr <60
mL/min)腎功能不全患者無需進行劑量調整。目前本品尚無針對重度腎功能不全患
者的研究數據。
兒童人群
尚無本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。
老年人群
本品目前在老年(>65歲)與非老年患者(<65 歲)中的安全性未顯示顯著差
異;群體藥代分析顯示，年齡對依沃西單抗的藥代動力學特征沒有顯著影響。老年
患者無需進行劑量調整。

安全性特征總結
依沃西單抗聯合化療的安全性信息來自2項開放性臨床試驗(AK112-103[N=35], .
AK112-201[N=174])及1項隨機雙盲試驗(AK112-301 試驗組[N=161])，其中接受
依沃西單抗20 mg/kg每3周1次聯合化療治療的有316例患者。316例患者中，腫瘤類
型包括非小細胞肺癌(N=295) ，小細胞肺癌(N=21) 。316例患者的中位給藥時間
為201.0天( 范圍: 21.0-569.0天) ，中位給藥次數為9.0次(范圍: 1.0-27.0次) 。
85.8％的患者接受依沃西單抗治療≥3個月，57.0％的 患者接受依沃西單抗治療≥6個
月，8.9％的患者接受依沃西單抗治療≥12個月。
接受依沃西單抗(20mg/kg 每3周1次)聯合化療治療的316例患者中，所有級別
的不良反應發生率為92.7％，包括:貧血(34.5％) 、白細胞降低(30.1％) 、中性
粒細胞降低(29.4％) 、天門冬氨酸氨基轉移酶升高(25％)、血小板降低
(22.5％)、蛋白尿(19.6％)、皮疹(13.6％) 、食欲減退(13.3％) 、淀粉酶升高
(12.7％)、鼻衄(12.3％) 、甲狀腺功能減退癥(12％)、γ -谷氨酰轉移酶升高
(12％)、高膽固醇血癥(10.8％) 、乏力(10.4％) 、高甘油三酯血癥(9.8％) 血
壓升高(9.5％) 、低白蛋白血癥(9.2％) 、輸液相關反應(8.9％) 、便秘(8.9％)、
血尿酸升高(7.6％) 、淋巴細胞降低(7％) 、血葡萄糖升高(7％) 、心律失常
(6.6％)、高脂血癥(6.6％) 、心肌壞死標志物增加(6％) 、發熱(5.7％)、甲狀.
腺功能亢進癥(5.4％)、體重降低(5.1％)、尿路感染(4.7％) 、瘙癢(4.7％)、
口腔潰瘍(4.1％)、間質性肺疾病(3.8％)、牙齦出血(3.8％) 、咯血(3.8％)、
上呼吸道感染(3.5％) 、粘膜炎癥(2.8％) 、尿中帶血(2.8％)、咳嗽(2.5％)、
脂蛋白升高(2.2％)、室上性心律失常(1.9％) 。CTCAE 3級及以上不良反應發生
率為48.1％，包括:中性粒細胞降低(18.7％) 、白細胞降低(12％)、貧血
(11.1％)、血小板降低(8.5％)、淋巴細胞降低(4.4％) 、血壓升高(3.2％) 、
皮疹(2.2％) 、γ-谷氨酰轉移酶升高(2.2％) 、間質性肺疾病(1.6％) 、高甘油三
酯血癥(1.3％) 、輸液相關反應(1.3％)、乏力(0.9％) 、天門冬氨酸氨基轉移酶
升高(0.6％) 、淀粉酶升高(0.6％) 、蛋白尿(0.3％)、鼻衄(0.3％)、甲狀腺功
能減退癥(0.3％)、高膽固醇血癥(0.3％)、血葡萄糖升高(0.3％)、高脂血癥
(0.3％)、體重降低(0.3％)、尿路感染(0.3％)、口腔潰瘍(0.3％)。
臨床研究經驗
AK112-301研究是一項依沃西單抗聯合培美曲塞和卡鉑對比安慰劑聯合培美曲
塞和卡鉑用于經表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療失敗的
EGFR突變的局部晚期或轉移性非鱗非小細胞肺癌患者的隨機、雙盲、多中心的II期
臨床研究(詳見[臨床試驗] )。共322例患者接受了至少一次研究藥物治療，其中
161例患者接受了依沃西單抗聯合培美曲塞和卡鉑治療，161例患者接受了安慰劑聯
合培美曲塞和卡鉑治療。
接受依沃西單抗聯合培美曲塞和卡鉑治療的患者中，依沃西單抗(20mg/kg 每3
周1次)中位給藥時間為184.0天(范圍: 21.0-354.0天) ，中位給藥次數為7.0次(范
圍: 1.0-16.0次) 。86.3％的 患者接受依沃西單抗治療≥3個月，52.2％的 患者接受依
沃西單抗治療≥6個月。
表2表2總結了AK112-301研究中接受依沃西單抗/安慰劑聯合培美曲塞和卡鉑
治療患者發生率≥5％的不良反應。
*對于CTCAE 1級和CTCAE 2級的不良事件，研究者判斷為與研究藥物有關、肯定有關、很可能有關、可能有關
或無法判斷的不良事件，除外研究者判斷無關和可能無關的不良事件:對于CTCAE 3級及以上不良事件，研究
者判斷為與研究藥物有關、肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關或無法判斷的不良事件，僅除外研究
者判斷無關的不良事件或研究者判斷可能無關但申辦方重新判斷為無關的不良事件。
不良反應嚴重程度依據NCI-CTCAE v5.0。
以下術語代表描述某種病癥的一-組相關事件，而不是單一事件。
a貧血包括貧血、缺鐵性貧血、血紅蛋白降低。
b.乏力包括乏力，難受，疲勞。
c.蛋白尿包括蛋白尿，尿蛋白檢出，白蛋白尿。
d.食欲減退包括食欲減退，攝食量減少。
e.甲狀腺功能減退癥包括甲狀腺功能減退癥，免疫介導性甲狀腺功能減退。
f.皮疹包括皮疹，斑丘疹，瘙癢性皮疹，蕁麻疹，丘疹樣皮疹，斑狀皮疹，紅斑，濕疹，慢性蕁麻疹，水皰，
藥疹，肛門皮疹，外陰濕疹。
g.尿路感染包括尿路感染，尿道炎，無癥狀性菌尿，尿道疼痛，尿白細胞陽性，白細胞尿癥。
h.心律失常包括心律失常，竇性心動過緩，竇性心律失常，竇性心動過速，心率升高，心動過速，心悸。
i.白細胞降低包括白細胞減少癥，白細胞計數降低。
j.中性粒細胞降低包括中性粒細胞計數降低，中性粒細胞減少癥，發熱性中性粒細胞減少癥，中性粒細胞百分
比降低。
k.血小板降低包括血小板減少癥，血小板計數降低。
1.高膽固醇血癥包括高膽固醇血癥，血膽固醇升高。
m.低白蛋白血癥包括低白蛋白血癥，低蛋白血癥，血白蛋白降低，總蛋白降低。
n.高甘油三酯血癥包括高甘油三酯血癥，血甘油三酯升高。
0.淋巴細胞降低包括淋巴細胞計數降低，淋巴細胞百分比降低，淋巴細胞減少癥。
p.血葡萄糖升高包括高血糖癥，空腹血糖受損，葡萄糖耐量受損，血葡萄糖升高，果糖胺升高。
q.心肌壞死標志物增加包括心肌壞死標志物增加，血肌酸磷酸激酶MB升高，血肌酸磷酸激酶升高，肌鈣蛋白
升高，肌鈣蛋白I升高，肌鈣蛋白T升高。
r.血壓升高包括高血壓，血壓升高。
s.高脂血癥包括高脂血癥，血脂異常。
特定不良反應描述
依沃西單抗與化療聯合的特定不良反應來自于3項臨床試驗( AK112-
103/AK1 12-201/AK112-301)中接受依沃西單抗20 mgkg每3周1次聯合化療治療的
316例患者。以下信息匯總了與依沃西單抗作用機制相關的不良反應數據。不良反應
的管理指南詳見[注意事項]。
，免疫相關的內分泌毒性
在所有納入分析的患者中，共有316例接受了依沃西單抗聯合化療(20 mg/kg
每3周1次)進行治療，其中有41例(13.0％) 患者發生免疫相關的內分泌毒性。
甲狀腺功能減退
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有31例(9.8％) 患者發生甲狀腺功
能減退，包括甲狀腺功能減退癥和血促甲狀腺激素升高，其中CTCAE1級為10例
(3.2％)，CTCAE 2級為20例(6.3％) ，CTCAE 3級為1例(0.3％) 。至該免疫不
良反應發生的中位時間為4.2個月(范圍: 2.04-14.88個月) 。中位持續時間為3.7個
月(范圍:0.66-12.65個月)，3例(0.9％)患者因甲狀腺功能減退發生過暫停依沃
西單抗給藥，有1例(0.3％) 患者發生永久停藥。31例患者均未接受過激素替代治療,
其中2例已緩解，至緩解的中位時間為3.2個月(范圍: 1.97-4.34個月) 。
甲狀腺功能亢進
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有15例(4.7％) 患者發生甲狀腺功;
能亢進，包括:甲狀腺功能亢進癥、血促甲狀腺激素降低和游離甲狀腺素升高，均
為CTCAE 1-2級，其中CTCAE 1級為12例(3.8％) ，CTCAE 2級為3例(0.9％) 。至
該免疫不良反應發生的中位時間為2.0個月(范圍: 1.08-8.38個月) ，中位持續時間
為1.7個月(范圍:0.53-5.06個月)。1例(0.3％)患者因甲狀腺功能亢進發生過暫
停依沃西單抗給藥，無患者發生永久停藥。15例患者中1例患者接受過抗甲狀腺功能
藥物治療，其中12例已緩解，至緩解的中位時間為1.6個月(范圍: 0.53-2.63個月) 。
其他甲狀腺疾病，
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有1例(0.3％) 患者發生其他甲狀
腺功能疾病，為CTCAE 1級的自身免疫性甲狀腺炎。該免疫不良反應發生的時間為
1.3個月，持續時間為1.2個月。該患者未因其他甲狀腺功能疾病發生過暫?；蛴谰猛?br />藥治療。該患者未接受激素替代治療，轉歸為已緩解，至緩解的時間為1.2個月。
高血糖癥/1型糖尿病
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有6例(1.9％)患者發生高血糖癥
/1型糖尿病，包括:高血糖癥和血葡萄糖升高，均為CTCAE 1-2級，其中CTCAE 1級
為5例(1.6％)，CTCAE2級為1例(0.3％)。至該免疫不良反應發生的中位時間為
1.8個月(范圍: 0.49-10.09個月) ，中位持續時間為0.9個月(范圍: 0.10-9.03個
月)。無患者因高血糖癥/1型糖尿病發生暫停或永久停用依沃西單抗治療。6例患者
均未接受皮質類固醇治療，其中4例患者已緩解，至緩解的中位時間為0.9個月(范圍:
0.30-1 .54)。
腎上腺功能不全
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有2例(0.6％) 患者發生腎上腺功
能不全，分別為CTCAE 1級的皮質醇降低和CTCAE 1級的腎上腺功能不全。至該免
疫不良反應發生的中位時間為6.6個月(范圍: 2.10-11.04個月) ，中位持續時間為
3.9個月(范圍: 1.87-6.01個月) ，無患者因腎上腺功能不全發生過暫停使用或永久
停用依沃西單抗治療。2例患者均接受過系統性類固醇治療，其中1例患者接受過高
劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)。
免疫相關的皮膚毒性
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有24例(7.6％) 患者發生免疫相關
的皮膚毒性，包括:皮疹、瘙癢、藥疹、斑丘疹、過敏性皮炎、免疫介導性皮炎、
瘙癢性皮疹、丘疹樣皮疹和痤瘡樣皮炎，其中CTCAE 1級為12例(3.8％) ，CTCAE
2級為5例(1.6％) ，CTCAE 3級為7例(2.2％) 。至該免疫不良反應發生的中位時
間為1.0個月(范圍: 0.03-15.74個月) ，中位持續時間為1.4個月(范圍0.03-12.19個
月)，8例(2.5％)患者因皮膚毒性發生過暫停依沃西單抗治療，1例(0.3％)患者
發生永久停藥。24例患者中，有8例(33.3％) 患者接受過系統性類固醇治療，其中6
例(25.0％)患者接受過高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)。
有22例患者已緩解，至緩解的中位時間為1.0個月(范圍: 0.03-7.10個月) 。
免疫相關的肺毒性
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有12例(3.8％) 患者發生免疫相關
的肺毒性，包括:免疫介導性肺病、間質性肺疾病和肺部炎癥，其中CTCAE 2級為6
例(1.9％)，CTCAE≥3級為6例(1.9％) 。至該免疫不良反應發生的中位時間為
5.3個月(范圍: 0.53-9.56個月) ，中位持續時間為2.4個月(范圍: 0.53-13.93個
月)。7例(2.2％)患者因肺毒性發生過暫停依沃西單抗治療，3例(0.9％)患者發
生永久停藥。12例患者中，有9例(75.0％) 患者接受過系統性類固醇治療，其中7例
(58.3％)患者接受過高劑量皮質類固醇治療(至少40 mg/天強的松等效劑量)。
免疫相關的肝毒性
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有12例(3.8％) 患者發生免疫相關
的肺毒性，包括:免疫介導性肺病、間質性肺疾病和肺部炎癥，其中CTCAE2級為6
例(1.9％) ，CTCAE≥3級為6例(1.9％) 。至該免疫不良反應發生的中位時間為
5.3個月(范圍: 0.53-9.56個月) ，中位持續時間為2.4個月(范圍: 0.53-13.93個
月)。7例(2.2％)患者因肺毒性發生過暫停依沃西單抗治療，3例(0.9％)患者發
生永久停藥。12例患者中，有9例(75.0％) 患者接受過系統性類固醇治療，其中7例
(58.3％)患者接受過高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強的松等效劑量)。
免疫相關的肝毒性
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有4例(1.3％) 患者發生免疫相關
的肝毒性，包括:肝功能異常、Y -谷氨酰轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高和天
門冬氨酸氨基轉移酶升高，其中CTCAE 2級為1例(0.3％) ，CTCAE 3級為3例
(0.9％)。至該免疫不良反應發生的中位時間為4.9個月(范圍: 1.02-8.34個月) ，
中位持續時間為2.1個月(范圍: 1.45-5.32個月) ，3例(0.9％)患者因肝毒性發生
過暫停依沃西單抗治療，無患者發生永久停藥。4例患者中，有2例(50.0％) 患者接
受過系統性類固醇治療，其中1例(25.0％) 患者接受過高劑量皮質類固醇治療(至
少40 mg/天強的松等效劑量)。有2例患者已緩解，至緩解的中位時間為1.7個月(范
圍: 1.45-1.91個月) 。
免疫相關的胃腸毒性
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有3例(0.9％) 患者發生免疫相關
的胃腸毒性，包括:結腸炎、腹瀉和潰瘍性結腸炎，均為CTCAE≥3級。至該免疫不良反應發生的中位時間為0.7個月(范圍: 0.16-1.54個月) ，中位持續時間為2.5個
月(范圍:2.40-5.13個月)，2例(0.6％)患者因胃腸毒性發生過暫停依沃西單抗治
療，1例(0.3％) 患者發生永久停藥。3例患者中，有2例(66.7％) 患者接受過系統
性類固醇治療，其中1例(33.3％)患者接受過高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/
天強的松等效劑量)。有2例患者已緩解，至緩解的中位時間為3.8個月(范圍:
2.40-5.13個月)。
免疫相關的腎毒性
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有1例(0.3％) 患者發生免疫相關
的腎毒性，為CTCAE 2級的血肌酐升高。該免疫不良反應發生的時間為3.8個月，持
續時間為2.4個月，該患者因血肌酐升高暫停使用依沃西單抗治療。該患者接受過系
統性類固醇治療，轉歸為已緩解，至緩解的時間為1.9個月。
免疫相關的胰腺毒性
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，1例(0.3％) 患者發生了免疫相關
的胰腺毒性，為CTCAE 3級的脂肪酶升高。該免疫不良反應發生的時間為3.4個月,
持續時間為7.0個月，該患者未因胰腺毒性發生過暫?；蛴谰猛Ｓ靡牢治鲉慰怪委煛?br />該患者未接受過系統性類固醇治療，轉歸為已緩解，至緩解時間為7.0個月。
蛋白尿
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，其中有62例(19.6％) 患者發生蛋
白尿，包括:蛋白尿、尿蛋白檢出和白蛋白尿，其中CTCAE 1級有34例(10.8％)，
CTCAE 2級有27例(8.5％) ，CTCAE 3級有1例(0.3％) 。62例患者中，有5例
(1.6％)患者因蛋白尿發生過暫停使用依沃西單抗治療，無患者發生永久停藥，25
例患者蛋白尿已緩解。
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，其中有63例(19.9％)患者發生出
血。鼻衄
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有39例(12.3％) 患者發生鼻衄，
其中CTCAE 1級有35例(11.1％) ，CTCAE 2級有3例(0.9％) ，CTCAE≥3級有1
例(0.3％)。有1例(0.3％)患者因鼻衄發生過暫停使用依沃西單抗治療，無患者
發生永久停藥，35例患者鼻衄己緩解。
尿中帶血
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有9例(2.8％) 患者發生尿中帶血，
包括:血尿癥、尿潛血陽性和尿紅細胞陽性，均為CTCAE 1-2級，其中CTCAE 1級
有8例(2.5％)，CTCAE2級有1例(0.3％)。無患者因尿中帶血發生過暫停使用或
永久停用依沃西單抗治療，7例患者尿中帶血已緩解。
咯血
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有12例(3.8％) 患者發生咯血，均
為CTCAE 1-2級，其中CTCAE 1級有8例(2.5％) ，CTCAE 2級有4例(1.3％) 。有2
例(0.6％) 患者因咯血發生過暫停使用依沃西單抗治療，無患者永久停藥，所有患者咯血均已緩解。
牙齦出血
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有12例(3.8％) 患者發生牙齦出血,
均為CTCAE1級。無患者因牙齦出血發生過暫停使用或永久停用依沃西單抗治療，6
例患者牙齦出血已緩解。
下消化道出血
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有3例(0.9％) 患者發生下消化道
出血，包括:便血、痔瘡出血和肛門出血，均為CTCAE 1級。無患者因下消化道出
血發生過暫停使用或永久停用依沃西單抗治療，2例患者下消化道出血已緩解。
陰道出血
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有1例(0.3％) 患者發生CTCAE 1
級的陰道出血。該患者未因陰道出血發生過暫停使用或永久停用依沃西單抗治療,
轉歸為已緩解。
眼出血，
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，共2例(0.6％) 患者發生眼出血,
均為CTCAE1級的結膜出血。無患者因眼出血發生過暫停使用或永久停用依沃西單
抗治療，所有患者均已緩解。
口腔出血
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有1例(0.3％)患者發生CTCAE2
級的口腔出血。該患者未因口腔出血發生過暫停使用或永久停用依沃西單抗治療，
轉歸為已緩解。
血壓升高在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有30例(9.5％)患者發生血壓升高,
包括:高血壓和血壓升高，其中CTCAE 1級有4例(1.3％)，CTCAE 2級有16例
(5.1％)，CTCAE 3級有10例(3.2％) 。有2例(0.6％) 因血壓升高發生過暫停使
用依沃西單抗治療，無患者發生永久停藥，9例患者血壓升高已緩解。
充血性心力衰竭
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有1例(0.3％)患者發生CTCAE 3
級的充血性心力衰竭。該患者因充血性心力衰竭發生永久停藥。
動脈栓塞
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，有1例(0.3％) 患者發生動脈栓塞，
為CTCAE 2級的栓塞。該患者因動脈栓塞發生永久停藥，轉歸為已緩解。
其他已上市PD-1/PD-L1抑制劑報道的(≤1％)相關性不良反應:
血管與淋巴管類疾病:血管炎、全身炎癥反應綜合征;
心臟器官疾病:心包炎、心包積液;
眼器官疾病:伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡
萄膜炎、角膜炎、虹膜炎; 免疫系統疾病:實體器官移植排斥反應、肉狀瘤病、移植物抗宿主病、結節病;
各種肌肉骨骼及結締組織疾病:多發性肌炎、橫紋肌溶解癥、運動功能障礙、
腱鞘炎;
各類神經系統疾病:腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經炎、格林巴利綜
合征(Guillain-Barre syndrome) 、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、風濕性多
肌痛癥、神經麻痹、自身免疫性神經病變(包括面部及外展神經麻痹)、多發性神
經病變;
皮膚及皮下組織類疾病:史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome,
SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)、類天皰瘡、銀
屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎、干燥綜合征、掌跖紅腫綜合征;
血液及淋巴系統疾病:溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組
織細胞增生性壞死性淋巴結炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis, 又名Kikuchi
lymphadenitis) 、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥;
消化系統疾病:十二指腸炎、胃腸道潰瘍;
其他已上市VEGF抑制劑報道的(≤1％)相關性不良反應:
各類神經系統疾病:可逆性后部腦病綜合征(PRES) 、癲癇。
輸液相關反應
在接受依沃西單抗聯合化療的316例患者中，其中有28例(8.9％) 患者發生輸液
相關反應，包括:輸液相關反應、超敏反應、潮紅、過敏性休克和速發嚴重過敏反
應，其中CTCAE 1級為6例(1.9％) ，CTCAE 2級為18例(5.7％) ，CTCAE≥3級
為4例(1.3％)，無患者因輸液相關反應發生過暫停使用依沃西單抗治療，有5例
(1.6％)患者發生永久停藥。有14例(4.4％) 患者因輸液相關反應接受過系統性類
固醇治療，其中11例(3.5％)患者接受過高劑量皮質類固醇治療(至少40mg/天強
的松等效劑量)，所有輸液相關反應均已緩解。
免疫原性所有治療用蛋白質均有發生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA)發生率的高
低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，并且受多種因素的影響，包括分析方法、
樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎疾病等。因此
比較不同產品的ADA發生率時應慎重。
依沃西單抗在澳洲開展的1項臨床研究(AK112-101)和在中國開展的6項臨床
研究( AK112-102、AK112-103、 AK112-201、 AK112-202、 AK112-203 和AK112-
301)的共計619例可評價的患者中，治療期間的治療產生的ADA陽性發生率為14.2％
(88例)。現有數據顯示ADA產生對依沃西單抗藥代動力學和安全性沒有顯著影響。

免疫相關性不良反應接受依沃西單抗治療的患者可發生免疫相關性不良反應。免疫相關性不良反應
可能為嚴重的或危及生命或致死性的，免疫相關性不良反應可能發生在依沃西單抗
治療期間或停藥以后，可能累及多個組織器官。
對于疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以排除其他病因。大多數免疫
相關不良反應是可逆的，并且可通過暫停依沃西單抗治療、皮質類固醇治療和/或支
持治療來處理。整體而言，對于大部分CTCAE 2級以及某些特定的CTCAE 3級和
CTCAE 4級的免疫相關性不良反應需暫停給藥。對于CTCAE 4級及某些特定的
CTCAE 3級的免疫相關性不良反應需永久停止依沃西單抗治療(參見[用法用
量] )。對于CTCAE 3級和CTCAE 4級及某些特定的CTCAE 2級的免疫相關不良反
應，根據臨床指征，給予皮質類固醇治療(1-2 mg/kg/天強的松等效劑量)，直至改
善到CTCAE 0-1級。皮質類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量
可能引起不良反應惡化或復發。如果不良反應在皮質類固醇治療后繼續惡化或無改
善，則應增加非皮質類固醇類別的免疫抑制劑治療。
依沃西單抗給藥后任何復發性CTCAE 3級的免疫相關不良反應，末次給藥后12
周內CTCAE 2級或CTCAE 3級的免疫相關不良反應未改善到CTCAE 0-1級(除外內
分泌疾病)，以及末次給藥后12周內皮質類固醇未能降至≤10mg/天強的松等效劑
量，應永久停止依沃西單抗治療。
免疫相關的內分泌毒性
甲狀腺疾病在接受依沃西單抗治療的患者中有甲狀腺疾病的報告，包括甲狀腺功能亢進、
甲狀腺功能減退及其他甲狀腺疾病(參見[不良反應])。應密切監測患者甲狀腺
功能的變化及相應的臨床癥狀和體征，考慮抗甲狀腺自身抗體檢查。
對于癥狀性CTCAE 2-4級的甲狀腺功能減退(例如:無法解釋的乏力、體重增
加、毛發脫落、畏寒、便秘、抑郁等)，可繼續使用依沃西單抗治療，監測甲狀腺
疾病的癥狀和體征，并根據需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性CTCAE2級
的甲狀腺功能亢進( 例如:無法解釋的心悸、出汗、進食、體重減少等)，可繼續
使用依沃西單抗治療，CTCAE3-4級的甲狀腺功能亢進應暫?；蛴谰猛Ｓ靡牢治鲉?br />抗治療，并根據需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停
依沃西單抗治療并給予激素治療。當甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進的癥狀改善
及甲狀腺功能檢查恢復，可根據臨床需要重新開始依沃西單抗治療(參見[用法用
量])。
高血糖癥/1型糖尿病
在接受依沃西單抗治療的患者中有高血糖癥/1型糖尿病的報告(參見[不良反
應] )。治療開始前，建議檢查血糖水平等。在治療過程中，應密切觀察患者的臨
床癥狀，定期監測患者的相關實驗室檢查如血糖水平等，根據臨床指征有需要時可
行相關的其他檢查。根據臨床需要給予胰島素替代治療。任何級別新發的高血糖癥
/1型糖尿病患者均需暫停使用依沃西單抗治療，直至不良反應恢復至CTCAE 0-1級:
并監測血糖水平，確保適當的胰島素替代治療(參見[用法用量])。
腎上腺功能不全
應密切監測患者是否出現腎上腺功能不全的癥狀和體征，并排除其他病因。監測和評估腎上腺功能相關的激素水平，必要時行功能試驗。對于癥狀性CTCAE 2級
的腎上腺功能不全，應暫停依沃西單抗治療，并根據臨床需要給予皮質類固醇替代
治療至癥狀緩解。對于CTCAE 3級或CTCAE 4級的腎上腺功能不全應永久停用依沃
西單抗。根據臨床指征給予皮質類固醇和其他激素替代療法(參見[用法用量])。
免疫相關的皮膚毒性
接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關的皮膚毒性的報告(參見[不良反
應])。應監測患者的強烈或廣泛性的皮膚不良反應，及時記錄病變的類型特征和
程度變化，并排除其他病因。對CTCAE 1級或CTCAE 2級的皮疹，可在醫生指導下
繼續依沃西單抗治療，并對癥治療或進行局部皮質類固醇治療。發生CTCAE3級的
皮疹時應暫停依沃西單抗治療，并對癥治療或進行局部皮質類固醇治療。發生
CTCAE 4級皮疹、確診Stevens-Johnson綜合征(SJS) 或中毒性表皮壞死松解癥
(TEN)時應永久停止依沃西單抗治療。
免疫相關的肺毒性
在接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關的肺毒性的報告(參見[不良反
應] )。應監測患者是否有肺毒性的臨床癥狀和體征，如咳嗽、發熱、胸痛、呼吸
困難、缺氧表現等，以及影像學異常改變(例如:局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸
潤)。既往存在肺部疾病(例如，慢性阻塞性肺病、非特異性間質性肺炎、肺纖維
化等)的患者，不定期行肺功能檢查。疑似免疫相關性肺炎病例應采用影像學隨診、
肺功能、動脈血氧飽和度等檢查進行評估和確認，并排除感染(例如，痰/血/尿培養
及藥敏等檢查)、疾病相關等其他病因。發生CTCAE 2級的免疫相關性肺炎應暫停
依沃西單抗治療，發生CTCAE 3級、CTCAE 4級或復發性CTCAE 2級的免疫相關性
肺炎應永久停止依沃西單抗治療(參見[用法用量] )。
免疫相關的肝毒性在接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關的肝毒性的報告(參見[不良反
應])。在依沃西單抗治療前患者應接受肝功能檢查及評估。治療期間應定期監測
患者肝功能的變化，及觀察是否出現肝炎相應的癥狀和體征，并排除感染及與基礎
疾病相關的病因。如發生免疫相關性肝炎，應增加肝功能檢測頻率。對于CTCAE 2
級的AST/ALT升高或膽紅素升高，應暫停依沃西單抗治療。對于CTCAE 3級的
AST/ALT升高或膽紅素升高，應結合患者自身情況，暫?；蛴谰猛Ｖ怪委?。CTCAE
4級的AST/ALT升高或膽紅素升高，則應永久停止依沃西單抗治療(參見[用法用
量])。
免疫相關的胃腸毒性
在接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關的胃腸毒性的報告(參見[不良反
應] )。應監測患者是否有胃腸毒性(如腹瀉和其他腸炎)相關癥狀和體征，如腹
痛、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關性病因。應考慮腸穿孔的潛在風險，
必要時行影像學和/或內鏡檢查以確認。對于CTCAE 2級或CTCAE 3級的免疫相關性
腹瀉/腸炎，應暫停依沃西單抗治療。對于CTCAE 4級的免疫相關性腹瀉/腸炎應永久
停止依沃西單抗治療(參見[用法用量] )。
免疫相關的骨骼肌毒性
在接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關的骨骼肌毒性報告(參見[不良反應])。應監測患者是否出現骨骼肌毒性的臨床癥狀和體征，充分的評估以確認病
因或排除其他病因，并進行肌電圖、肌鈣蛋白、乳酸脫氫酶等相關檢查。發生骨骼
肌毒性時，應暫停依沃西單抗治療，并給予皮質類固醇治療直至恢復至CTCAE 0-1
級后可重新開始依沃西單抗治療。同時伴有CTCAE 3級或CTCAE 4級的心肌炎時，
應永久停止依沃西單抗治療，并給予皮質類固醇治療，應密切監測心電圖、心肌酶
譜、心功能等。
免疫相關的腎毒性
接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關的腎毒性的報告(參見[不良反
應])。應定期監測患者是否出現腎功能的變化，及監測是否有腎毒性相關的癥狀
和體征。.多數無癥狀患者出現血肌酐升高。如發生免疫相關性腎炎，應增加腎功能
檢測頻率。應排除腎功能損傷的其他病因。對于CTCAE2級的腎炎和腎功能不全，
應暫停依沃西單抗治療。對于CTCAE 3-4級的腎炎和腎功能不全，應永久停止依沃
西單抗治療(參見[用法用量] )。
免疫相關的心肌炎
接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關的心肌炎的報告(參見[不良反
應])。應密切監測患者是否出現免疫相關的心肌炎的臨床癥狀和體征。對于疑似
免疫相關性心肌炎，應進行充分的評估以確認病因并排除其他病因，并進行心肌酶
譜標志物等相關檢查。發生CTCAE 1級的心肌炎時，應暫停依沃西單抗治療，并給
予皮質類固醇治療。發生CTCAE 2級的心肌炎時，應根據患者的自身情況，暫停或
永久停止治療，并給予皮質類固醇治療，心肌炎恢復至CTCAE 0-1級后能否重新開
始依沃西單抗治療的安全性尚不明確。發生CTCAE3級或CTCAE4級的心肌炎的患
者應永久停止依沃西單抗治療，并給予皮質類固醇治療，應密切監測心肌酶譜、心.
功能等(參見[用法用量])。
免疫相關的胰腺毒性
接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關的胰腺毒性的報告(參見[不良反
應])。應密切監測患者是否出現免疫相關的胰腺毒性的臨床癥狀和體征;在治療
開始時、治療期間定期以及基于臨床評估具有指征時進行血淀粉酶或脂肪酶以及胰
腺影像學檢查。發生CTCAE3級或CTCAE4級的血淀粉酶升高或脂肪酶升高、
CTCAE 2級或CTCAE 3級的胰腺炎時，應暫停依沃西單抗治療。發生CTCAE 4級胰
腺炎或任何級別復發的胰腺炎時，應永久停止依沃西單抗治療。免疫相關性血小板減少癥
應密切監測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征(如牙齦出血、瘀斑、
血尿等)，并排除其他病因及合并用藥因素。發生CTCAE 3級血小板減少時，應暫
停依沃西單抗治療，給予對癥支持治療，直至改善至CTCAE 0-1級，根據臨床判斷
是否給予皮質類固醇治療及是否可重新開始依沃西單抗治療。發生CTCAE4級血小，
板減少時，永久停止依沃西單抗治療并積極對癥處理，必要時給予皮質類固醇治療。
其他免疫相關性不良反應
對于其他疑似免疫相關性不良反應，應進行充分的評估以確認病因并排除其他
病因。根據不良反應的嚴重程度，首次發生無法耐受或持續存在的CTCAE2級免疫
相關性不良反應，應暫停依沃西單抗治療，需要時給予皮質類固醇。直至不良反應恢復至CTCAE 0-1級，可在醫生指導下皮質類固醇減量后重新開始依沃西單抗治療。
對于CTCAE 3級免疫相關性不良反應( 除外格林巴利綜合征、腦炎等需永久停藥的
不良反應)，可考慮暫停依沃西單抗治療，需要時給予皮質類固醇。對于任何
CTCAE 4級和復發的CTCAE 3級的免疫相關性不良反應，必須永久停止依沃西單抗
治療，并根據臨床指征，給予皮質類固醇治療(參見[用法用量] )。
異基因千細胞移植的并發癥
在抗PD-1抗體產品中，在治療開始前或終止后進行異體造血干細胞移植
(HSCT)，均有致命和嚴重并發癥報道。移植相關并發癥包括超急性移植物抗宿主
病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強度預處理后發生的肝靜脈閉塞性
疾病(VOD)和需要皮質類固醇治療的發熱綜合征。需要密切監測患者的移植相關
并發癥，并及時進行干預。需要評估同種異體HSCT之前或之后使用依沃西單抗治療
的獲益與風險。
蛋白尿
在接受依沃西單抗治療的患者中有蛋白尿的報告(參見[不良反應] )。由于
合并高血壓患者中，應用腎素-血管緊張素醛固酮系統抑制劑(RASI)較之非RASI
患者的蛋白尿發生率顯著降低。臨床應密切關注患者的收縮壓情況，早期檢測、早
期發現，必要時及時停用依沃西單抗，以期減少蛋白尿產生及進展。當出現CTCAE
1級蛋白尿時，可以繼續靶向治療。對于CTCAE 2級蛋白尿，需進行24h尿蛋白定量
檢測，如果24h尿蛋白≤2g，可繼續使用依沃西單抗;如果24h尿蛋白>2g，應暫停
依沃西單抗治療，直到尿蛋白<2g/24h才可恢復治療。一旦患者出現腎病綜合征，
則必須永久停止依沃西單抗治療。
出血，在接受依沃西單抗治療的患者中有出血的報告(參見[不良反應])。以下患
者應慎用依沃西單抗:①具有組織學為鱗癌、腫瘤緊鄰或侵犯大血管、基線腫瘤空
洞形成等危險因素的患者;②近期(3個月內)有咯血史(≥1/2茶匙紅色血液，約
2.5mL)的患者;③在過去6-12個月內發生嚴重出血事件的患者;④出血體質或后天
凝血功能障礙的患者。治療期間應密切監測凝血指標和出血的情況。發生CTCAE1
級出血事件，無需停藥;發生CTCAE 2級出血事件，應暫停依沃西單抗治療;發生
CTCAE≥3級出血事件，應永久停止依沃西單抗治療。如發生肺出血/咯血的患者應.
考慮停用依沃西單抗。
血壓升高
在接受依沃西單抗治療的患者中有血壓升高的報告(參見[不良反應])。依
沃西單抗不宜應用于未控制的高血壓患者，用藥前需監測基線血壓。對于既往有高
血壓病史者，開始治療前血壓應控制在150mmHg/100mmHg以下，對于已有高血壓
并發癥的患者(如腦血管意外、腎病等)可能需更嚴格的控制。用藥期間應密切監
測血壓，對于治療期間發生血壓升高或原有高血壓加劇的患者，應在治療停止后仍
規律性地監測血壓。目前尚無證據表明對VEGF抑制劑引起的高血壓，某一類的降壓
藥物療效更好，因此對血壓升高的患者采取常規降壓藥物進行治療即可。若患者發
生中度以上的高血壓(收縮壓高于160mmHg或舒張壓高于100mmHg)，應暫停使用
依沃西單抗并給予降壓治療，直至血壓恢復到治療前水平或低于
150mmHg/ 100mmHg方可恢復使用依沃西單抗。若患者的高血壓經治療1個月仍未控制或發生高血壓危象，應永久停止依沃西單抗治療。
充d血性心力衰竭
在接受依沃西單抗治療的患者中有充血性心力衰竭的報告(參見[不良反
應])。目前尚無監測已知心功能不全患者和發生VEGF抑制劑誘導的左心室功能障
礙患者的標準化建議。有6個月內發生過心血管意外/心肌梗死病史，既往蒽環類藥
物暴露史、接受過胸壁放療、有不穩定型心絞痛、嚴重心功能不全(NYHA≥2級)、
需要藥物治療的嚴重心律不齊的患者應慎用依沃西單抗。對CTCAE3-4級充血性心
力衰竭患者，應停用依沃西單抗治療，并進行相應的抗心力衰竭治療。
動脈栓塞(ATE)
在接受依沃西單抗治療的患者中有ATE的報告(參見[不良反應] )。有糖尿
病史、動脈血栓史、易發生心血管病(如心臟支架置入史)的患者應慎用依沃西單
抗。年齡≥65歲的老年患者應用依沃西單抗時應注意血栓栓塞事件的監測。近期發
生過ATE的患者，至少在ATE發生后6個月內不能使用依沃西單抗。
胃腸道穿孔
在接受依沃西單抗治療的患者中有胃腸道穿孔的報告(參見[不良反應])。
腹腔炎癥、腫瘤壞死、憩室炎、化/放療相關結腸炎、既往胃腸道梗阻/穿孔史、高齡
患者(可能伴有合并疾病如憩室或腹部血管的動脈狹窄)的患者應慎用依沃西單抗。
在整個治療期間應加強監測，如果患者出現腹痛等癥狀，在進行鑒別診斷時應考慮
胃腸道穿孔的可能。一旦出現胃腸道穿孔，立即給予相應治療并永久停用依沃西單
抗。
瘺(胃腸道瘺除外)
在接受依沃西單抗治療的患者中有非胃腸道瘺的報告(參見[不良反應])。
使用依沃西單抗前應注意詢問病史，并完善食管鏡、胃鏡、陰道鏡、膀胱鏡等檢查，
在治療期間應注意監測非胃腸道瘺的發生。如發生氣管食管(TE)瘺或任何一種
CTCAE 4級瘺以及任意級別的內臟器官瘺，應該永久停用依沃西單抗。
傷口愈合并發癥出現傷口愈合并發癥的患者應暫停使用依沃西單抗直至傷口完全痊愈。預計進
行擇期手術時也應暫停依沃西單抗治療。為了避免出現影響傷口愈合/傷口開裂的風
險，在依沃西單抗治療停止后至進行擇期手術之間的最適當的間隔時間，目前還沒
有定論。手術前應至少停藥28天，手術后至少28天以及傷口完全恢復之前不能使用
依沃西單抗。
血栓性微血管病(TMA)
TMA可僅表現為少量蛋白尿、鏡下血尿和(或)腎功能不全。TMA生物學標志
(如血小板減少、紅細胞碎片等)陽性率低，如果不行腎活檢很易漏診。因此，使
用依沃西單抗過程中出現蛋白尿時，應適當擴大腎活檢的指征以明確診斷。發生
TMA時，部分患者停藥后即可好轉，但如果重復用藥，多數患者可能復發，且病變
較初次發作更嚴重。因此，使用依沃西單抗后發生TMA的患者如果需要再次用藥，
需要全面評估，仔細權衡利弊。
可逆性后部腦病綜合征(PRES)
PRES是一種罕見的神經學疾患，表現為癲癇發作、頭痛、精神狀態改變、視
覺障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。PRES的診斷需要由大腦影像學檢查
結果確認，首選核磁共振成像。在發生了PRES的患者中，建議采用包括控制高血壓
在內的特異性對癥治療，同時停用依沃西單抗。如使用依沃西單抗后出現難以控制
的高血壓，也需警惕是否存在PRES。雖然某些患者可能會遺留神經系統的后遺癥，
但PRES癥狀通常在幾天內消失或緩解。
卵巢衰竭
基于VEGF同靶點的研究報道，使用VEGF抑制劑可能損害女性生育力造成卵巢
衰竭(評估卵巢衰竭的標準為持續3個月或以上的閉經，卵泡刺激素 (FSH)水
平≥30mIU/mL，以及β-人絨毛膜促性腺激(β-HCG)妊娠檢測陰性) (參見 [不
良反應]和[孕婦及哺乳期婦女用藥] )。在使用依沃西單抗治療前，應當與有潛
在生育力的婦女討論生育力的保護方法，并在使用依沃西單抗治療時采取適當的避
孕措施。
輸液相關反應
在接受依沃西單抗治療的患者中有輸液相關反應的報告(參見[不良反應])。
輸液期間需密切觀察臨床癥狀和體征，包括發熱、寒戰、僵硬、瘙癢、低血壓、胸
部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動過速;也可能發生罕見的危及生
命的反應。
對于發生CTCAE1級輸液相關反應時，在密切監測下降低依沃西單抗的輸注速
率50％，且 總輸注時間不應超過120分鐘;發生CTCAE 2級輸液相關反應時，應暫
停依沃西單抗的輸注，可考慮使用解熱鎮痛類藥和抗組胺藥，在輸液反應已消退或
嚴重程度至少降至CTCAE1級時，以之前輸注速率的50％重新開始輸注，并密切監
測任何惡化情況。如果患者在較慢的輸注速率下第二次發生CTCAE≥2級輸液相關
反應，則應停止輸注;發生CTCAE 3級或CTCAE 4級輸液相關反應時，必須停止輸
液并永久停藥，并給予適當的藥物治療(參見[用法用量] )。
對駕駛和操作機器能力的影響尚未開展過對駕駛和機械操作能力的影響研究。依沃西單抗有乏力的不良反應,
建議患者在駕駛或操作機器期間慎用依沃西單抗，直至確定依沃西單抗不會對其產
生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進行配伍性研究的情況下，依沃西單抗不得與其他醫藥產品混合。依沃
西單抗不應與其它醫藥產品經相同的靜脈通道合并輸注。

妊娠期
尚無妊娠女性使用依沃西單抗的數據。基于依沃西單抗的作用機制及藥理毒理
(參見說明書[藥理毒理])，建議育齡婦女在接受依沃西單抗用藥期間避免懷孕。
除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。
哺乳期
目前尚不清楚依沃西單抗是否會經人乳分泌，以及依沃西單抗對母乳喂養的嬰. 幼兒及母乳產量的影響。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，依沃西單抗對母乳喂養
的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受依沃西單抗治療期間及末
次給藥后至少3個月內停止哺乳。
避孕.
育齡女性在接受依沃西單抗治療期間，以及最后一次用藥后至少3個月內采取有
效避孕措施。
生殖力
尚未進行依沃西單抗對兩性生育力的研究，故依沃西單抗對生育力的影響不詳。

依沃西單抗目前臨床試驗中≥65歲老年患者占所有患者數的32.7％，老年患者
(≥65歲)與非老年患者(<65歲)所有級別的與藥物相關的不良事件發生率分別
為95.3％和95.4％、CTCAE 3級及以上的與藥物相關的不良事件發生率分別為53.8％
和46.1％、導致暫停依沃西單抗治療的與藥物相關的不良事件發生率分別為43.9％和
35.6％、導致永久停止依沃西單抗治療的與藥物相關的不良事件為6.1％和6.4％，未
在老年患者中觀察到明顯安全性差異。群體藥代分析顯示，年齡對依沃西單抗的藥
代動力學特征沒有顯著影響。老年患者無需進行劑量調整。

依沃西單抗是一種人源化免疫球蛋白G1雙特異性抗體，尚未進行與其它藥物藥
代動力學相互作用研究。因為單克隆抗體不經細胞色素P450 (CYP)酶或其他藥物
代謝酶代謝，所以合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用預期不會影響依沃西
單抗的藥代動力學。.
考慮全身性皮質類固醇、其他免疫抑制劑以及血管生成抑制劑干擾依沃西單抗
藥效學活性可能性，應避免在開始治療前使用。如果為了治療相關不良反應，可在
開始依沃西單抗治療后使用全身性皮質類固醇、其他免疫抑制劑以及血管生成抑制
劑(參見[注意事項] )。

作用機制
參見[藥理毒理]相關內容。
藥效學
依沃西單抗20mg/kg Q3W聯合化療多次給藥后，NSCLC受試者(n=6) 外周血
T細胞上的PD-1受體占有率(RO)均值可以維持在80％以上;在依沃西單抗
20mg/kg聯合化療首次給藥后24小時內，血清游離VEGF較基線平均下降87.4％;多次給藥后仍可維持對血清游離VEGF同等程度的抑制。
C_QTc分析顯示，在0.3mg/kg ~30mg/kg劑量范圍，模擬首次給藥后的Cmax峰值
濃度與QTcF、QTcB的關系呈平坦的線性特征，△QTcF/OQTcB并未 隨著暴露水平的
升高而明顯的升高。
藥代動力學
依沃西單抗的藥代動力學數據來自于7項臨床研究，受試者接受劑量為0.3、1、
3、5、10、 20、 30 mg/kg Q2W或者3、10、 20、 30mg/kg Q3W的依沃西單抗;其中
647例受試者納入群體藥代分析。
吸收，
依沃西單抗采用靜脈輸注方式給藥，藥物直接進入血液循環。
分布
基于群體藥代分析，依沃西單抗單次給藥后平均分布容積(Vz) 為4.57 L。
消除
基于群體藥代分析，依沃西單抗的清除率隨時間降低，基線清除率為0.461
L/day,清除率最大降低值為26.0％，穩態清除率為0.334 L/day;穩態時消除半衰期
(t12)為9.85天。
單次靜脈輸注依沃西單抗后，在3.0 mg/kg至30.0 mgkg劑量范圍內，暴露量
基本隨劑量成比例增加;多次靜脈輸注依沃西單抗(20mg/kg,每3周1次)后，于
第15周基本達到穩態，穩態下的平均峰濃度(Cmaxss) 為500 ug/mL，平均血藥濃度
(Cavg.ss)為191 μg/mL,平均谷濃度(Cmin,s) 為78.5 μg/mL,平均蓄積比為1.29。
特殊人群藥代動力學
尚未開展特殊人群的藥代動力學臨床研究?；谌后w藥代分析，基線體重
(31.0~ 155kg)、年齡(24~ 76歲)以及性別對依沃西單抗的藥代動力學特征均沒
有臨床顯著性影響。
腎功能不全
基于群體藥代分析，輕度(60mL/min≤CLCr <90mL/min )或中度(30mL/min功能不全的受試者數據。
肝功能不全
基于群體藥代分析，輕度肝功能不全(1.0xULN<基線 總膽紅素≤1.5xULN或者
基線總膽紅素SULN并且基線谷草轉氨酶>ULN)未對藥代動力學產生顯著影響。尚
無中度或重度肝功能不全的受試者數據。
遺傳藥理學
未進行遺傳藥理學研究。

AK112-301:經EGFR-TKI治療后進展的EGFR突變的局部晚期或轉移性非鱗非小
細胞肺癌的隨機對照試驗
AK112-301是-一項隨機、雙盲、多中心的I期臨床研究，目的是評估依沃西單
抗或安慰劑聯合培美曲塞和卡鉑治療EGFR-TKI治療后進展的局部晚期或轉移性非鱗
狀NSCLC患者的有效性和安全性。本研究納入患有組織學或細胞學證實的不能手術
治療且不能接受根治性放化療的局部晚期IIIIIC期)、轉移性(IV期)非鱗狀
非小細胞肺癌的患者，患者在入組前證實存在EGFR激活突變陽性且既往接受過
EGFR-TKI治療后進展，患者必須至少有一個根據RECIST v1.1定義的可測量病灶;
研究主要排除了鱗狀非小細胞肺癌和小細胞肺癌、ECOG評分22分、存在有癥狀的
中樞神經系統轉移、存在活動性自身免疫性疾病、間質性肺炎、嚴重的心腦血管疾
病以及有活動性感染的患者。
以患者既往接受第3代EGFR-TKI治療情況(接受vs未接受)和患者基線腦轉
移情況(存在vs 不存在)為分層因子，按1:1 的比例隨機分配到2個治療組:
試驗組:依沃西單抗(20 mgkg, Q3W) 培美曲塞(500 mg/m2, Q3W) 卡
鉑(AUC5，Q3W)，共4個周期(每3周為1個給藥周期)，之后依沃西單抗
(20mg/kg，Q3W) 培美曲塞(500 mg/m2, Q3W)維持治療。
對照組:安慰劑(Q3W) 培美曲塞(500 mg/m2, Q3W) 卡鉑(AUC5,
Q3W)，共4個周期(每3周為1個給藥周期)，之后安慰劑(Q3W) 培美曲
塞(500 mg/m2， Q3W)維持治療。
患者在隨機入組后的前54周內，以每6周(士 7天)進行一次腫瘤評估，54周以
后每12周(土7天)進行一次腫瘤評估。直至出現無法耐受的毒性、研究者判斷不再
有臨床獲益(根據RECIST v1.1影像評估和臨床狀況等綜合判斷)、或滿足方案中其
它終止治療的標準，以先發生者為準。
本研究共計有322例患者成功隨機?；颊咧形荒挲g為59.5 歲，男性患者占比為
48.4％，臨床IV期患者占比為97.5％，從未吸煙的患者占比為70.5％，基線存在腦轉
移的患者占比為22.4％，ECOG為1分的患者占比為82.0％。所有患者入組前均接受過
EGFR-TKI治療，其中接受過3代EGFR-TKI的患者占比為85.7％ (僅用過3代的占比
為33.2％，用過1/2代和3代的占比為52.5％)，僅用過1/2代EGFR-TKI的患者占比為
14.3％。
本研究的主要療效終點為獨立影像評估委員會(IRRC) 基于意向治療分析
(ITT)集根據RECIST v1.1評估的PFS。次要療效終點包括客觀緩解率(ORR) 疾
病控制率(DCR)、緩解持續時間(DoR)、至緩解時間(TTR)和總生存期
(OS)。
截止2023年03月10日，中位隨訪時間為7.9月(95％ CI: 7.5~24.0月) ，關鍵有
效性結果總結見表3，IRRC評估PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。

藥理作用
依沃西單抗是-種靶向結合PD-1和VEGF-A的IgG1亞型人源化雙特異性抗體。
依沃西單抗可同時與PD-1、VEGF-A結合。依沃西單抗可競爭性阻斷PD-1與其配體
PD-L1的相互作用，解除PD-1/PD-L1介導的免疫抑制。體外藥效試驗中，依沃西單
抗可促進PBMC分泌IL-2和IFN-y。依沃西單抗可競爭性阻斷VEGF-A與其受體
VEGFR2的結合，抑制下游信號的激活。體外藥效試驗中，依沃西單抗可抑制
VEGF-A誘導的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)細胞增殖。
毒理研究
遺傳毒性
依沃西單抗尚未開展遺傳毒性試驗。
生殖毒性
依沃西單抗尚未開展生殖與發育毒性試驗。食蟹猴4周和13周重復給藥毒性試驗中，依沃西單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響。但研究中的部分動物尚未性
成熟。
文獻資料顯示，PD-1/PD-L1通 路的一個主要功能是維持妊娠母體對胎兒的免疫
耐受。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-L1信號通路會破壞母體對胎鼠的耐受性，增加
胎鼠流產，在PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介導紊亂的報道。已有的動物模型顯
示，血管生成、VEGF和VEGFR-2與雌性生殖、胚胎-胎仔發育和出生后發育的關鍵
環節有關。妊娠兔給予VEGF單抗(貝伐珠單抗)可見母體和胎仔體重減輕和吸收胎
數量增加;胎仔可見劑量相關性的骨骼致畸作用。雌性食蟹猴給予VEGF單抗(貝伐
珠單抗)，可見卵泡發育受阻或黃體缺失，以及與劑量相關的卵巢和子宮重量下
降、子宮內膜增生減少和月經周期次數減少?；谝牢治鲉慰古cPD-1、VEGF-A結
合的作用機制，胎仔暴露于依沃西單抗可增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫應
答的風險，可能增加母體和胎仔體重減輕、吸收胎數量增加以及胎仔骨骼畸形的風
險，也可能對生育力產生不良影響。
致癌性
依沃西單抗尚未開展致癌性研究。
其它毒性
文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度
和增強炎癥反應。與野生型小鼠比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率
明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD-1基因敲
除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。