| 【藥品名稱】 | 通用名稱:鹽酸特比萘芬片
英文名稱:Terbinafine Hydrochloride Tablets
漢語拼音:Yansuan Tebinaifen Pian
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| 【成分】 | 本品主要成分為鹽酸特比萘芬。
化學名稱:(E)-N-(6,6-二甲基-2-,庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽
分子式:C21H25N.HCl
分子量:327.89
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| 【性狀】 | 本品為白色或類白色片。
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| 【適應癥】 | 皮膚癬菌(絲狀真菌)感染引起的甲癬(指甲真菌感染)。
由皮膚癬菌如毛癬菌(例如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、疣狀毛癬菌、斷發毛癬菌、紫色毛癬菌)、犬小孢子菌和絮狀表皮癬菌引起的皮膚、毛發真菌感染。
口服本品僅用于治療大面積、嚴重的皮膚真菌感染(體癬、股癬、足癬、頭癬)和念珠菌(如白色假絲酵母)引起的皮膚酵母菌感染，應根據感染部位、嚴重性和感染程度進行考慮，只有在認為需要口服治療時方可應用本品?？诜酒穼﹃幍滥钪榫』蚧ò甙_無效。
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| 【規格】 | 0.25g(按C21H25N 計)
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| 【用法用量】 | 根據感染的嚴重程度和適應癥調整治療療程。
每日宜在同一時間用水送服本品?？崭够虿秃蠓镁伞Ｈ绻颊咄浄?，應該在患者意識到此事后盡快服藥。但是，鑒于特比萘芬的藥代動力學性質，如果距離下次服藥時間已少于4小時，則不應再服用遺忘的劑量。
成人:每次0.25g，每天1次青少年，體重>40kg(通常年齡>12歲):每次0.25g，每天1次
兒童，體重20-40kg(通常年齡5-12歲):每次0.125g，每天1次兒童，體重<20kg(通常年齡<5歲):該患者人群中對照研究數據非常有限，因此，僅當沒有其它可選擇的治療且潛在的治療效益大于可能的風險時，方可使用。
由于沒有關于年齡小于2歲兒童口服特比萘芬的治療經驗，因此本品不被推薦用于這個年齡組的患者。
皮膚感染
推薦療程:
●足癬(趾間，跖/拖鞋型):2至6周
●體癬、股癬:2至4周
●皮膚念珠菌病:2至4周
感染癥狀和體征的消失可能到真菌學治愈后數周才出現。
毛發和頭皮感染
推薦療程:
●頭癬:4周
頭癬主要見于兒童。
甲真菌病
對于大多數患者，治療療程為6-12周。
指甲真菌病
大多數指甲真菌感染的病例，治療療程為6周。
趾甲真菌病
大多數趾甲真菌感染的病例，治療療程為12周。
一些甲生長不良的患者所需療程較長。在真菌學
治愈后及停止治療后數月，?？梢姷搅己玫呐R床療效，
這與健甲長出所需時間相關。
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| 【不良反應】 | 本品在臨床試驗中及上市期間觀察到如下不良反應(詳見表1)。
按MedDRA系統器官分類列出來自臨床試驗或上市后的藥物不良反應(表1)。在每個系統器官分類中，根據發生率對不良反應進行排列，最常見的排在最前。
在每個發生率組中，按嚴重性降序排列。此外，每個藥物不良反應的發生率分類定義如下(CIOMS III):
非常常見(≥1/10);常見(≥1/100，<1/10);不常見(≥1/1，000，<1/100);罕見(≥1/10,
000，<1/1，000)以及非常罕見(<1/10，000)。來自于自發性報告和文獻病例的其他藥物不良反應，發生率未知。
表1:
血液和淋巴系統疾病
不常見：貧血
非常罕見：中性粒細胞減少，粒性白血球缺乏，血小板減少，全血細胞減少
免疫系統疾病
非常罕見：過敏樣反應(包括血管性水腫)，皮膚和系統性紅斑狼瘡免疫沉淀和加重
未知：過敏性反應、類似于血清病的反應(包括皮疹、瘙癢癥、蕁麻疹、水腫、關節痛、發熱和淋巴結腫脹)
代謝和營養疾病
非常常見：食欲不振
不常見：體重下降(繼發于味覺障礙)。報告了重度散發性進食減少導致的顯著體重下降
精神疾病
常見：抑郁癥
不常見：焦慮癥
神經系統疾病
非常常見：頭痛
常見：頭暈、味覺障礙直至味覺喪失，盡管
停止治療后味覺通?？苫謴?。
不常見：感覺異常和感覺減退
非常罕見：持續性味覺障礙
未知：嗅覺減退、嗅覺消失(包括持續性嗅覺消失)
眼部疾病
常見：視力缺損
未知：視力模糊、視力下降
耳部疾病
不常見：耳鳴
未知：聽覺減退
胃腸疾病
非常常見：胃腸道癥狀(腹脹、消化不良、惡心、
輕微腹痛、腹瀉)
未知：胰腺炎
肝膽疾病
罕見：部分肝衰竭病例導致患者死亡，或需要進行肝移植，特異性和癥狀性肝損傷。
肝功能衰竭、肝炎、黃疸、膽汁淤積、肝酶水平升高。
皮膚和皮下組織疾病
非常常見：皮疹，蕁麻疹
不常見：光過敏反應
非常罕見：嚴重皮膚反應(如Steven-Johnson 綜合征，中毒性表皮壞死，急性泛發性發
疹性膿皰癥)，多形性紅斑、中毒性皮疹、表皮剝脫性皮炎、大皰性皮炎。牛皮癬樣皮疹或牛皮癬惡化。脫發。
未知：伴有嗜酸性粒細胞增多和系統性癥狀的藥疹
肌肉和結締組織疾病
非常常見：肌肉骨骼反應(關節痛，肌痛)
未知：血肌酸磷酸激酶(CK)增高、橫紋肌溶解
全身性疾病
常見：疲勞
不常見：發熱
未知：流感樣疾病
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| 【禁忌】 | 對鹽酸特比萘芬及本品其它成份過敏者禁用。
慢性或活動性肝病患者禁用。
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| 【注意事項】 | 僅在無法局部治療的情況下才可口服本品治療。不建議用于體重小于20kg的兒童(詳見[法用量]).
肝功能
無論患者是否有基礎性肝臟疾病，都有患者在服用本品后發生肝功能衰竭的報道，且部分還導致了患者死亡或需要進行肝移植。
在大多數報告與使用本品有關的肝病病例中，患者原本就存在嚴重的系統疾病。在活動性或慢性肝病患者中,肝臟事件的嚴重程度和/或其結果可能會更差。如果出現肝損傷的生物化學或臨床證據，應停止使用本品。
慢性或活動性肝病患者禁用本品。在處方本品前在處方本品前必須進行肝功能檢查，至少檢查血清轉移酶(ALT 和 AST)以獲得基線值，比較治療期間測得的數據。
本品在有和無肝病的患者中均都有可能產生肝毒性，因此，建議定期監測(4至6周)監測肝功能。如果肝功能檢查結果升高，必須立即停用本品。非常罕
見地出現嚴重肝衰竭的病例(部分導致患者死亡，或需要進行肝移植)。在大多數肝衰竭患者中，患者患有嚴重的基礎疾病，故在開具本品處方時，應告誡患者如出現原因不明的持續性惡心、食欲減退、疲勞、嘔吐、右上腹疼痛或黃疸、尿液發黑或糞便顏色變淺
的癥狀時，應立即報告。具有這些癥狀的患者應該停藥，并立即接受肝功能檢查。
味覺障礙，包括味覺喪失
已有使用本品發生味覺障礙(包括味覺喪失)的報告。此事件可以足夠嚴重而導致食物攝入量減少、體重下降、焦慮和抑郁癥狀。味覺障礙可能在停藥后數周內恢復，但也可能持續很久(超過1年)，甚至成為永久性的。如果出現味覺障礙的癥狀，應停用本品。
嗅覺障礙，包括嗅覺喪失已有使用本品發生嗅覺障礙(包括嗅覺喪失)的
報告。嗅覺障礙在停藥后可能恢復，但也可能持續很久(超過1年)，甚至成為永久性的。如果出現嗅覺障礙的癥狀，應停用本品。
抑郁癥狀
在特比萘芬上市后使用期間，已有出現抑郁癥狀的病例。處方醫生應該警惕出現抑郁癥狀，并應告知患者在出現抑郁癥狀時向醫生報告。
血液學影響
(中性粒細胞減少，粒性白血球缺乏，血小板減少，全血細胞減少)。使用本品后如出現任何血液惡液質，應尋找病因，并考慮改變治療方案，包括停止服用本品。在對照臨床試驗中，已觀察到絕對淋巴細胞計數(ALC)短暫降低。在安慰劑對照試驗中，8/465,名特比萘芬治療患者(1.7％)和3/137名安慰劑治療患者
(2.2％)在兩種或更多情況下，ALC降至小于1000/m。已知或疑似存在免疫缺陷的患者中，如果持續治療超過6周，醫生應該考慮監測全血細胞計數。已有報告嚴重嗜中性粒細胞減少癥的病例。但在停用本品后，不論是否給予支持治療，這些反應都是可逆的。
如果臨床癥狀和體征提示出現了繼發性感染，應進行全血細胞計數。如果嗜中性粒細胞數≤1.000/mm，應該停用本品，并開始支持治療。
嚴重的皮膚/超敏反應
使用本品的患者非常罕見出現血液惡液質的報道
上市后有嚴重皮膚/超敏反應的報道[例如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑、剝脫性皮炎、大皰性皮炎、藥物反應引起的嗜酸性粒細胞增多癥和系統癥狀(DRESS)綜合征]。DRESS 綜合征的表現包括皮膚反應(例如皮疹或剝脫性皮炎)、嗜酸性粒細胞增多癥和1個或多個器官并發癥(肝炎、肺炎、腎炎、心肌炎和心包炎)。如果出現進展性皮疹或以上藥物反應的癥狀/體征，應停用本品治療。
紅斑狼瘡或銀屑病
在已患有銀屑病或紅斑狼瘡的患者中，應慎用特比萘芬，原因是產品上市后，報道了銀屑病和皮膚與系統性紅斑狼瘡的促發與加重。
血栓性微血管病
已有因使用特比萘芬出現血栓性微血管病(TMA)的報道，包括血栓性血小板減少性紫癜和溶血尿毒癥綜合征，其中有些可致命。當臨床癥狀和實驗室檢查結果符合TMA時，應停用本品。如出現無法解釋的血小板減少和貧血時,應進行進一步評估并考慮TMA診斷。
腎功能
對腎功能受損的患者(肌酐清除率不足50ml/min或血肌酐超過300μmol/L),尚無服用本品的充分研究，因此不推薦此類患者使用。
與其他藥物的相互作用
體內及體外研究表明特比萘芬抑制CYP2D6 的代謝，因此，對同時服用主要由該酶代謝的藥物，如果該藥物的治療窗較窄時,應對患者進行隨訪。這些藥物包括:
三環類抗抑郁藥(TCAs)、β-阻滯劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、以及抗心律失常藥物(包
括1A，1B和1C類)和單胺氧化酶抑制劑(MA0-Is)B
型(見[藥物相互作用])，對駕駛和操作機器的影響
尚未對服用本品對患者駕駛和操作機器能力的影響進行研究。眩暈感覺不適的患者應該避免駕駛和操作機器.
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| 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠
尚未在妊娠婦女中進行充分和良好對照的臨床研究。因為動物生殖研究不是總能夠預測人體的反應，因此，建議妊娠期間不要使用本品。在家兔和大鼠中進行了口服生殖毒性研究，給藥劑量達到300mg/kg/day(根據BSA，家兔和大鼠分別給予12倍~23倍MRHD)，沒有證據表明特比萘芬會導致生育力受損或對胎兒有危害。
哺乳期婦女
哺乳期婦女口服給藥后，特比萘芬可以分泌至乳汁當中，特比萘芬在乳汁和血漿中的比例為7:1。因此不建議哺乳期婦女使用本品。如充分權衡利弊后認為獲益大于風險時，則需口服特比萘芬治療的哺乳期婦女應停止哺乳。
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| 【兒童用藥】 | 沒有關于年齡<2歲兒童口服特比萘芬的治療經驗
因此不推薦本品用于這個年齡組的患者。
對于體重<20kg(通常年齡<5歲)的兒童患者，
其從對照試驗中獲得的資料非常有限，所以藥物只有
在沒有其它可選擇的治療方法以及潛在的治療效益大
于可能的危險的情況下才可考慮使用。
對于體重>20kg(通常年齡>5歲)的兒童患者用藥參見[用法用量]。
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| 【老年用藥】 | 本品尚未在足夠數量的65歲以上受試者中開展臨床試驗，因此無法確定其與年輕受試者反應的差異。
其他臨床經驗報告未發現老年和年輕患者之間有應答差異?？傊夏昊颊叩膭┝窟x擇應謹慎，一般從劑量范圍的下限開始治療，同時要考慮到老年患者更容易出現肝、腎或心功能減退，常存在合并癥或其他藥物治療的情況。
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| 【藥物相互作用】 | 其他藥物對特比萘芬的影響
誘導細胞色素P450的藥物可加速特比萘芬的血漿清除率，抑制細胞色素P450的藥物可減少其血漿清除率，需要聯合使用這些藥物時，必須對本品的劑量進
行相應調整。下列藥物可能增加特比萘芬的療效或血漿濃度:
聯合服用特比萘芬與西咪替丁時，特比萘芬清除率下降30％，AUC增加34％。
由于氟康唑可同時抑制CYP2C9和CYP3A4酶，因此聯合服用氟康唑可使特比萘芬的Cmax和 AUC分別增加52％和69％。當同時使用其他可抑制CYP2C9和
CYP3A4酶的藥物時，如酮康唑和胺碘酮，也會引起類似的效應。
下列藥物可能降低特比萘芬的療效或血漿濃度
聯合服用利福平可使特比萘芬的清除率增加
100％，AUC 和Cmax分別降至對照水平的50％和55％。
特比萘芬對其他藥物藥代動力學的影響
特比萘芬可使環孢素的清除率增加15％(AUC下降13％)。
特比萘芬可使經靜脈給藥的咖啡因的清除率下降21％.
主要經CYP2D6 代謝的藥物
體內及體外研究表明，特比萘芬能夠抑制CYP2D6介導的代謝。這些發現可能對那些主要由該酶代謝的化合物如三環類抗抑郁藥(TCAs)、β-阻滯劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、以及抗心律失常藥物(包括1A、1B和10)和單胺氧化酶抑制劑(MA0-Is)B型存在影響，尤其是當它們也有較窄的治療窗時。
特比萘芬可降低地昔帕明的清除率達82％，而AUC增加5倍。
在具有右美沙芬(鎮咳藥和CYP2D6探查底物)泛代謝特征的健康受試者中進行的研究表明，特比萘芬使尿中的右美沙芬/右啡烷的代謝比例平均升高16-97倍。因此，特比萘芬可使CYP2D6泛代謝者轉化為弱代謝者。
其他代謝途徑的產品
根據體外和健康志愿者的研究結果，對經細胞色
素P450系統代謝的絕大部分藥物，特比萘芬抑制或增強藥物清除的可能性非常微小(如，特非那定、三唑侖、甲糖寧或口服避孕藥)。除了經CYP2D6代謝的藥物。
臨床研究中，特比萘芬對復方新諾明(甲氧芐啶和磺胺甲惡唑)、地高辛、氟康唑、安替比林、茶堿或齊多夫定的藥代動力學沒有相關影響。
尚未研究特比萘芬和常用的抗凝劑之間發生相互作用的可能性。在一項華法林研究中，未觀察到相互
作用。
藥物-食物/飲料相互作用
食物對特比萘芬的生物利用度有中度影響(AUC增加<20％)，但并不需調整劑量。
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| 【藥物過量】 | 已有少數藥物過量(達到5g)的病例報告，發生了頭痛、惡心、上腹痛及頭暈。
藥物過量的推薦治療是清除藥物，主要是服用活性炭來治療，根據需要可針對癥狀給予支持治療。
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| 【藥理毒理】 | 藥理作用
特比萘芬是一種丙烯胺類抗真菌藥物，可通過抑制角鯊烯環氧化酶而抑制真菌細胞胰基本成分麥角甾醇的生物合成，使真菌細胞因高濃度角鯊烯聚集介導
的細胞膜通透性增加而死亡(并非因麥角甾醇缺乏而死亡)。
根據體外試驗中藥物濃度和真菌種類的數據，鹽酸特比萘芬可能具有殺真菌活性。但其體外數據的臨床意義尚不明確。
研究顯示，特比萘芬在體外試驗和臨床感染中對
以下微生物的大部分菌株有抗真菌活性:
須毛癬菌
紅色毛癬菌
體外試驗中，特比萘芬對以下微生物的大部分菌
株具有令人滿意的最小抑菌濃度，但尚未在充分的、
良好對照的臨床試驗中考察特比萘芬治療由這些微生
物引起的臨床感染的有效性和安全性。
白色念珠菌
絮狀表皮癬菌
短尾帚霉菌
毒理研究
重復給藥毒性:
大鼠和犬連續1年經口給予鹽酸特比萘芬，劑量
達100mg/kg/日時，未見明顯毒性反應。更高劑量時
表現出一定的肝、腎毒性。
遺傳毒性:
體外(大腸桿菌和鼠傷寒沙門氏菌突變、大鼠肝細胞DNA 修復、中國倉鼠成纖維細胞的致突變性、中國倉鼠肺細胞染色體畸變和姐妹染色單體交換)和體內(中國倉鼠染色體畸變、小鼠微核試驗)遺傳毒性
試驗結果均顯示，特比萘芬未見潛在的致突變或致染色體斷裂作用。
生殖毒性:
在最大經口給藥劑量為300mg/kg/天(按體表面積折算，約為人最大推薦劑量MRHD的12倍)的大鼠生殖毒性試驗中，未見對生育力或其他生殖參數的特定影響。鹽酸特比萘芬以150mg/天經陰道給藥，未見妊娠龜流產或早產發生率增加，以及對胎仔參數的影響
致癌性:
一項經口給藥28個月的大鼠致癌性試驗中，在最
高劑量 69mg/kg/天(以特比萘芬原形藥物AUC 計，相
當于MRHD的2倍)下，可觀察到雄性大鼠肝臟腫瘤發
生率增加。盡管在上述劑量下未見劑量限制性毒性，
但未進行更高劑量的試驗。
其它:
在小鼠、大鼠、犬和猴中進行了廣泛的體內研究，
并用大鼠、猴和人肝臟細胞進行了體外研究。結果顯示，
肝臟內過氧化物酶體增殖是大鼠的特異性表現。但當
給予穩態濃度(Css)為MRHD 下濃度的2~3倍的特
比萘芬時，犬和猴發生了其它反應，包括肝臟重量和
APTT 增加。未考察更高劑量時的情況。
在較高劑量下，可見猴的眼折射異常(無毒性反
應劑量為50mg/kg)，這些異常與眼組織中特比萘芬代
謝物的存在有關，停藥后即可消失，且無組織學改變。
幼鼠連續8周經口給予鹽酸特比萘芬，無毒性反
應劑量接近100mg/kg/天，僅見肝重量的輕微增加。
成年犬劑量≥100mg/kg/天[AUC分別約為兒童的13
倍(雄性)和 6倍(雌性)]時，可見中樞神經系
統紊亂，包括個別動物出現驚厥。成年大鼠或猴靜脈
注射特比萘芬，高劑量下觀察到相似結果。
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| 【藥代動力學】 | 吸收
特比萘芬在口服后，可被良好地吸收(>70％)。
并且本品中特比萘芬經首過代謝后的絕對生物利用度
為約50％?？诜蝿?.25g特比萘芬，在1.5小時后平
均峰值血漿濃度可以達到1.3μg/mL。本品與高脂膳食
同時攝入可延遲吸收，并使生物利用度增加大約20％。
每日服用特比萘芬可在28日內達到約70％穩態。
與單劑量給藥相比，特比萘芬穩態峰濃度平均高25％,
血漿AUC增加為2.3倍。
分布
特比萘芬與血漿蛋白的結合力強(99％)，分布容積大于2000L
它迅速經真皮彌散(幾分鐘內)，聚集于親脂性
的角質層。特比萘芬也能經皮脂腺排泄，這樣在毛囊、
毛發和富含皮脂的皮膚達到高濃度。也有證據表明特
比萘芬在開始治療后最初幾周內即可以分布到甲板。
關于特比萘芬是否會穿透人類胎盤屏障的數據尚
不充分。不到0.2％的服藥劑量經乳汁排泄。
生物轉化/代謝
特比萘芬至少通過7種CYP同工酶，主要包括
CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4、CYP2C8及CYP2C19，迅速和
廣泛地代謝為無活性代謝物。
清除
特比萘芬的代謝產物可經尿排泄(71％)，也可通
過糞便排泄(22％)。
在穩態時，計算得到的清除半衰期約為30小時，
但是，文獻中提到在長期治療中本品呈三相消除模式，
半衰期最長達16.5天。
特殊人群
特比萘芬的血漿穩態濃度與年齡無臨床相關性。
對腎損傷(肌酐清除率<50 mL/min)和有肝臟疾
病的患者，單劑量藥代動力學研究表明，特比萘芬的
清除率降低約50％。
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| 【貯藏】 | 遮光，密封保存。
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| 【包裝】 | 聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜包裝，6片/板/盒:6片/板，2板/盒;7片/板，2板/盒。
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| 【有效期】 | 24個月
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| 【執行標準】 | 《中國藥典》2020年版二部，其中[檢查]
項下有關物質、[含量測定]項按YBH07232020執行。
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| 【批準文號】 | 國藥準字H20083377
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| 【藥品上市許可持有人】 | 名稱:南京臣功制藥股份有限公司
注冊地址:南京經濟技術開發區新港大道20號
郵政編碼:210038
電話號碼:(025)84665060(銷售咨詢)
(025)83601455/83601403(用藥咨詢)
(025) 85801831(產品質量咨詢)
傳真號碼:(025)85454366
網址:http://www.cuccess.com
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| 【生產企業】 | 企業名稱:南京臣功制藥股份有限公司
生產地址:南京經濟技術開發區新港大道20號
郵政編碼:210038
電話號碼:(025)84665060(銷售咨詢)
(025)83601455/83601403(用藥咨詢)
(025) 85801831(產品質量咨詢)
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