藥理作用
他克莫司治療特應性皮炎的作用機制還不清楚。雖然對他克莫司的作用機制已有一定了解，但是這些發(fā)現(xiàn)與特應性皮炎的臨床關系還不明確。他克莫司已被證實可以抑制T淋巴細胞活化，首先與細胞內蛋白FKBP-12結合，形成由他克莫司-FKBP-12、鈣、鈣調蛋白和鈣調磷酸酶構成的復合物，從而抑制鈣調磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T細胞核轉錄因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT這種核成分會啟動基因轉錄形成淋巴因子（例如IL-2，γ干擾素）。他克莫司還可以抑制編碼IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-?的基因的轉錄，所有這些因子都參與早期階段的T細胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮膚肥大細胞和嗜堿性粒細胞內已合成介質的釋放，下調朗格罕細胞表面FCεRI的表達。
毒理作用
在為期26周的大鼠實驗和為期28天的家兔實驗中，每天外用他克莫司軟膏（0.03％ - 1％）后，在顯微鏡下觀察到皮膚變化（增生、表皮空泡形成、棘層肥厚、淺表炎癥）。由于這些皮膚變化與他克莫司濃度不相關，也見于賦形劑組，而空白對照組極少見，因而被認為與賦形劑有關而與他克莫司本身無關。在大鼠中外用高濃度軟膏（基本上≥0. 3％）觀察到全身毒性反應，與經口服或靜脈攝入后相似。
在為期52周的尤卡坦微型豬局部實驗中，肉眼或顯微鏡下所見的改變均被認為與外用他克莫司（0.03％?0.3％）無關，因為在賦形劑對照組也觀察到同樣的改變。
在對豚鼠進行的實驗中，他克莫司軟膏（0.03％?3％）不誘發(fā)接觸過敏或光敏化反應，對白化無毛小鼠也不誘發(fā)皮膚光毒性。
在對細菌（沙門氏菌和大腸桿菌）或哺乳動物細胞（中國倉鼠肺細胞）進行的體外致突變試驗、體外CHO/HGPRT致突變試驗、以及對小鼠進行的體內染色體畸變試驗中，都未發(fā)現(xiàn)他克莫司具有遺傳毒性的證據(jù)。他克莫司不會引起嚙齒類動物肝細胞發(fā)生非預期的DNA合成。
對雌性和雄性大鼠以及小鼠進行了他克莫司全身給藥的致癌性研究。在對小鼠進行為期80周和對大鼠進行為期104周的試驗中，當日劑量分別達到3mg/kg體重（以AUC（藥時曲線下面積）計相當于人用最大推薦劑量的9倍）和5mg/kg體重（以AUC計相當于人用最大推薦劑量的3倍）時，發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生率與他克莫司的劑量無關。
對小鼠進行了一項為期104周的外用他克莫司軟膏（0.03％?3％）皮膚致癌作用研究，他克莫司的劑量相當于1.1?118mg/kg/天或3.3?354mg/m2/天。在這項研究中，皮膚腫瘤的發(fā)生率極低，而且在室內光線條件下局部使用他克莫司軟膏不會引起皮膚腫瘤形成。然而，小鼠皮膚致癌作用研究發(fā)現(xiàn)，接受高劑量的雄鼠（25/50）和雌鼠（27/50）的多形性淋巴瘤的發(fā)生率、以及接受高劑量的雌鼠（13/50）的未分化淋巴瘤的發(fā)生率的升高有統(tǒng)計學意義。在小鼠皮膚致癌性試驗中，當每日給藥劑量為3.5mg/kg（0.1％他克莫司軟膏）（以AUC計相當于人用最大推薦劑量的26倍）時觀察到淋巴瘤，當每日給藥劑量為1.1mg/kg（0.03％他克莫司軟膏）（以AUC計相當于人用最大推薦劑量的10倍）時未發(fā)現(xiàn)與用藥相關的腫瘤。
為期52周的光致癌性研究表明，無毛小鼠外用含量為0.1％及以上的他克莫司軟膏，同時接受紫外線照射（給藥及照射時間為40周，隨后觀察12周），其皮膚腫瘤發(fā)生的中位時間縮短。
對外用他克莫司未進行過生殖毒理學研究。給雄性和雌性大鼠口服他克莫司進行研究發(fā)現(xiàn)，大鼠生殖能力未受損傷。在雄性和雌性大鼠交配前和交配期間、以及母鼠在妊娠和哺乳期間，分別喂服1.0mg/kg他克莫司（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.12倍]，結果出現(xiàn)死胎和對雌性大鼠生殖的不良反應，表現(xiàn)為著床胚胎流產率升高、未娩出和產出后不能存活的幼鼠數(shù)量增加。當給藥劑量為3.2mg/kg（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.43倍）時，他克莫司與母鼠、公鼠的毒性和生殖毒性有關，表現(xiàn)為在發(fā)情期、分娩、幼鼠生存能力、幼鼠畸形等方面的不良反應。

綜合對49例成年特應性皮炎患者進行的兩項藥代動力學研究的結果表明，局部應用0.1％濃度的本品后，他克莫司會被吸收。單次或多次應用0.1％濃度的本品后，血中他克莫司峰濃度介于檢測不出至20 ng/ml之間，49例患者中有45例血藥峰濃度值低于5 ng/ml。對20例兒童特應性皮炎患者(年齡6-13歲)進行的藥代動力學研究結果表明，應用0.1％濃度的本品后，所有患者血中他克莫司峰濃度均低于1.6 ng/ml。
從血藥濃度來看，間歇性局部應用本品長達一年也不會導致他克莫司在全身蓄積。局部應用他克莫司的絕對生物利用度尚不清楚。以靜脈注射他克莫司的歷史數(shù)據(jù)作對比，特應性皮炎患者局部應用本品的相對生物利用度低于0.5％。在平均治療體表面積（BSA）達53％的成人中，局部應用本品后的吸收量（即AUC）約比腎或肝移植患者將他克莫司作為免疫抑制劑口服的吸收量低30倍。能引起全身性作用的他克莫司最低血藥濃度目前尚不清楚。

成人
0.03％和0.1％他克莫司軟膏
在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續(xù)至特應性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會促進全身性吸收，其安全性未進行過評價。本品不應采用封包敷料外用。
兒童
0.03％他克莫司軟膏
在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續(xù)至特應性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會促進全身性吸收，其安全性未進行過評價。本品不應采用封包敷料外用。

在分別有12例和216例健康志愿者參加的臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)藥物具有光毒性和光致敏性。
在對198例健康志愿者進行的接觸致敏研究中，有一例出現(xiàn)接觸致敏的跡象。
在三項隨機賦形劑對照研究和兩項長期安全性研究中，分別有655例和571例患者接受了本品治療。下表列舉了三項設計相同、為期12周研究中、賦形劑組、0.03％和0.1％濃度的本品治療組校正后不良事件發(fā)生率，以及兩項長達一年的安全性研究中未經校正的不良事件發(fā)生率，不考慮這些不良事件是否與研究藥物有關。
兒童12周研究中共發(fā)生4例水痘；成人12周研究中有1例出現(xiàn)唇部帶狀皰疹；兒童開放性研究中發(fā)生7例水痘和1例帶狀皰疹；成人開放性研究中發(fā)生2例帶狀皰疹。
在各種臨床試驗中發(fā)生率大于或等于1％的其它不良事件包括禿發(fā)、ALT或AST升高、過敏樣反應、心絞痛、血管神經性水腫、厭食、焦慮、心律失常、關節(jié)痛、關節(jié)炎、膽紅素血癥、乳房疼痛、蜂窩組織炎、腦血管意外、唇炎、寒顫、便秘、肌酐升高、脫水、抑郁、頭暈、呼吸困難、耳痛、皮膚瘀斑、水腫、鼻出血、未治療部位病情加重、眼部不適、眼痛、癤腫、胃炎、疝氣、高血糖癥、高血壓、低血糖癥、缺氧、喉炎、白細胞增多癥、白細胞減少、肝功能試驗異常、肺部疾病、全身不適、偏頭痛、頸部疼痛、神經炎、心悸、感覺異常、外周血管異常、光敏反應、處理過程的并發(fā)癥、皮膚脫色、出汗、味覺異常、牙齒疾病、意外妊娠、陰道念珠菌病、血管擴張和眩暈。

一般注意事項
本品在臨床上對感染性特應性皮炎的安全性和有效性未進行過評價。在開始使用本品治療前，應首先清除治療部位的感染灶。
特應性皮炎患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（卡波濟水痘樣疹），使用本品治療可能會增加帶狀皰疹病毒感染（水痘或帶狀皰疹）、單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹發(fā)生的風險。如果存在這些感染，應對本品治療的利益與風險的平衡進行評估。
在臨床研究中報告了33例淋巴結病（占0.8％）通常與感染有關（尤其是皮膚感染），在給予相應抗生素治療后緩解。這33例患者中大多數(shù)有明確的病因，或最終消退。接受免疫抑制劑治療（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者發(fā)生淋巴瘤的危險性增加，因此，接受本品治療并出現(xiàn)淋巴結病的患者應調查其淋巴結病的病因。如果沒有明確找到淋巴結病的病因，或患者同時患有急性傳染性單核細胞增多癥，應考慮中斷使用本品。對發(fā)生淋巴結病的患者應進一步觀察以確保淋巴結病消退。
紫外線致癌作用的增強不一定依賴于光毒性作用機制。盡管沒有觀察到對人體的光毒性（參見不良反應），但在一項動物光致癌性研究中，本品縮短了皮膚腫瘤發(fā)生的時間（見非臨床毒理研究）。因此，患者應盡量減少或避免自然光或人工光源照射。
外用本品可能會引起局部癥狀，如皮膚燒灼感（灼熱感、刺痛、疼痛）或瘙癢。局部癥狀最常見于使用本品的最初幾天，通常會隨著特應性皮炎受累皮膚好轉而消失。應用0.1％濃度的本品治療時，90％的皮膚燒灼感持續(xù)時間介于2分鐘至3小時（中位時間為15分鐘）之間，90％的瘙癢癥狀持續(xù)時間介于3分鐘至10小時（中位時間為20分鐘）之間。
不推薦使用本品治療Netherton綜合征患者，因為可能會增加他克莫司的全身性吸收。本品對彌漫性紅皮病患者治療的安全性尚未建立。
患者須知
使用本品的患者應接受下列信息和指導：
1． 患者應在醫(yī)生的指導下使用本品。本品僅供外用。和任何外用藥一樣，患者或護工在用藥后應洗手，如果手部不是治療區(qū)的話。
2． 在使用本品期間，患者應減少或避免自然陽光或人工太陽光（曬床或UVA/UVB治療）。
3． 患者不應將本品用于處方以外的疾病。
4． 患者應向醫(yī)生報告不良反應的癥狀。
5． 沐浴或淋浴后應等皮膚完全干燥后再應用本品。

致畸作用：妊娠用藥分級C
目前還未對妊娠婦女局部應用本品進行過足夠的適當對照的研究。本品用于懷孕婦女的經驗也非常有限，尚不足以對其在妊娠期間應用的安全性進行評價。
對大鼠和家兔進行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當給母體口服毒性劑量的藥物時胎兒產生不良反應。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計，分別相當于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對母兔產生毒性反應，而且流產率升高。只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發(fā)育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對母鼠產生毒性反應，并導致后期再吸收增加、產活胎數(shù)量減少、幼鼠體重和發(fā)育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導致幼鼠體重下降。
未見到雄性或雌性動物生殖能力降低。
未對妊娠婦女全身性應用他克莫司進行過適當對照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會導致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對母親的益處大于對胎兒的潛在危害時，才能使用本品。
雖然局部應用本品后他克莫司的全身吸收相對于全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會對哺乳嬰兒造成嚴重不良反應，因此應根據(jù)藥物治療對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。