作用機制:伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲霉屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌亦有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。 動物實驗發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關性，并且藥物的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。 微生物學:臨床試驗表明伏立康唑對曲霉屬，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉或治愈，參見后面的臨床經驗部分）。 其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。 體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophora spp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。 體外試驗表明伏立康唑對彎孢霉屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。 治療前應采集標本進行真菌培養(yǎng)，并進行其他相關的實驗室檢查（血清學檢查和組織病理檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據(jù)此調整用藥方案。 已發(fā)現(xiàn)對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，亦有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結果之間的關系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立耐藥性:關于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌屬和鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。 對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。 臨床前安全性資料:重復給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實驗動物發(fā)生肝毒性時的血漿暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的實驗發(fā)現(xiàn)伏立康唑也可誘導腎上腺發(fā)生微小病變。其它對安全性藥理學、生殖毒性和潛在致癌性的常規(guī)研究未發(fā)現(xiàn)伏立康唑對人體有特殊危害。 生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量時，對大鼠具有致畸作用，對家兔具有胚胎毒性。

一般藥代動力學特點 :分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有曲霉病危險因素(主要為淋巴系統(tǒng)或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學特點（包括吸收快，吸收穩(wěn)定，體內蓄積和非線性藥代動力學）與健康受試者一致。 由于伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動力學呈非線性，暴露藥量增加的比例遠大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg 增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量（靜脈滴注或口服）后，24小時內其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負荷劑量，僅為每日2次，多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩(wěn)態(tài)。 吸收 :口服本品吸收迅速而完全，給藥后1-2小時達血藥峰濃度。口服后絕對生物利用度約為96％。當多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34％和24％。胃液pH值改變對本品吸收無影響。 分布 :穩(wěn)態(tài)濃度下伏立康唑的分布容積為4.6 l/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結合率約為58％。一項研究中，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。 代謝 :體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動力學個體間差異很大。體內研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，例如：15-20％的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占3-5％。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量（AUCτ）平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。伏立康唑的主要代謝產物為N-氧化物，在血漿中約占72％。該代謝產物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。排泄:伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少于2％的藥物以原形經尿排出給予用放射性同位素標記過的伏立康唑后，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80％和83％的放射活性在尿中回收。絕大多數(shù)的放射活性（>94％）在給藥（靜脈滴注和口服）后96小時內經尿排出。伏立康唑的終末半衰期與劑量有關。口服200mg后終末半衰期約為6小時。由于其非線性藥代動力學特點，終末半衰期值不能用于預測伏立康唑的蓄積或清除。藥代動力學—藥效動力學的關系,在10項治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數(shù)分別為2425ng/ml(四分位區(qū)間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml (四分位區(qū)間2027-6302ng/ml)。在研究中未發(fā)現(xiàn)平均、最大和最低血藥濃度與治療結果有關。對臨床試驗資料中藥代動力學—藥效動力學的分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關。特殊人群中的藥代動力學,性別:在一項多劑量口服給藥的試驗中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分別高83％和113％。在同一試驗中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性（≧65歲）無顯著差異。 在臨床應用中，不同性別的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性別調整劑量。

成人用藥 口服給藥，首次給藥時第一天均應給予負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96％），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。口服給藥：如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重小于40kg 的患者劑量調整為每日2次，每次150mg。 如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg （體重小于40kg的患者減到每日2次，每次100mg）。 注：*口服維持劑量：體重≥40kg者，每12小時1次，每次200mg，體重＜40kg的成年患者，每12小時1次，每次100mg。 老年人用藥 老年人應用本品時無需調整劑量。 腎功能損害者用藥 中度到嚴重腎功能減退（肌酐清除率＜50ml/min）的患者應用本品時，可發(fā)生賦形劑量硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉（SBECD）蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應考慮改為口服給藥。 伏立康唑可經血液透析清除，清除率為121ml/min。4 小時的血液透析僅能清除少量藥物，無需調整劑量。 肝功能損害者用藥 急性肝損害者（谷丙轉氨酶ALT/GOT和谷草轉氨酶 AST/GST增高）無需調整劑量，但應繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否進一步升高。 建議輕度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。 目前尚無重度肝硬化者（Child-Pugh C）應用本品的研究。 有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體征（如黃疸）有關，因此嚴重肝功能減退的患者應用本品時必須權衡利弊。肝功能減退的患者應用本品時必須密切監(jiān)測藥物毒性。 兒童用藥 伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。 在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55％）患者治療有效。 青少年（12到16歲） 在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動力學特性研究的很少。

警告 :視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。
肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應并不常見（包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭）。有報道肝毒性反應主要發(fā)生在伴有嚴重基礎疾病（主要為惡性血液病）的患者中。肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉。
監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能。患者在治療初以及在治療中發(fā)生肝功能異常時均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴重的肝臟損害。監(jiān)測應包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能試驗和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應考慮停藥。 孕婦 ：伏立康唑應用于孕婦時可導致胎兒損害。 生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用（腭裂、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6倍推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產，導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。 如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在危險。
半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。
一般注意事項:一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉性室速的報道。 在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。 在應用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。 與靜脈滴注有關的反應 ,健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴注相關的類過敏反應主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應并不常見且多為即刻反應。一旦出現(xiàn)上述反應考慮停藥。
患者須知：
應當告知患者： 伏立康唑片劑應在餐后或餐前至少1小時服用。 伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。驗室檢查用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。 用藥期間必須監(jiān)測腎功能（主要為血肌酐）肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。

他汀類(CYP3A4的底物)：雖然未經臨床研究，體外試驗（人肝微粒體）已證明伏立康唑對洛伐他汀的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會使通過CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時他汀類的劑量應予調整。 苯二氮卓類（CYP3A4底物）：盡管未經臨床研究，伏立康唑在體外（肝微粒體）已顯示對咪達唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物（如咪噠唑侖和三唑侖）血藥濃度增高，鎮(zhèn)靜作用時間延長。建議兩藥合用時調整苯二氮卓類藥物的劑量。 長春花生物堿（CYP3A4底物）：雖然未經研究，與伏立康唑合用，長春花生物堿（長春新堿和長春花堿）的血藥濃度仍有增高可能，從而產生神經毒性。 強的松（CYP3A4底物）：與伏立康唑合用時強的松（單劑60mg）的Cmax和AUCτ分別增高11％和34％。兩者合用時均無需調整劑量。 地高辛（P-糖蛋白介導轉運）：伏立康唑對地高辛（每日1次，每次0.25mg）的Cmax和AUCτ無顯著影響。 麥考酚酸（UDP-葡萄糖醛酰基轉移酶底物）：伏立康唑對麥考酚酸（1g單劑）的Cmax和AUCτ無顯著影響。 兩藥相互作用 苯妥英（CYP2C9底物和CYP450的強誘導劑）：應盡量避免同時應用苯妥英和伏立康唑，除非經權衡后利大于弊。 苯妥英每日1次，每次300mg,可使伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低49％和69％; 伏立康唑每日2次，每次400mg（參見“用法用量”），可使苯妥英（每日1次，每次300mg）的Cmax和AUCτ分別增高67％和81％。因此兩者合用時，建議密切監(jiān)測苯妥英的血藥濃度。 與苯妥英合用時，需要適當調整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，伏立康唑的劑量從每日2次，每次200mg，調整為每日2次，每次400mg; 如患者體重小于40kg, 則劑量從每日2次，每次100mg 增高至每日2次，每次200mg。靜脈滴注，劑量增加為每日2次，每次5mg/kg。參見“用法用量”。 利福布丁（CYP450誘導劑）：應盡量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非經權衡后利大于弊。 同時應用利福布丁（每日1次，每次300mg）和伏立康唑（每日2次，每次200mg），伏立康唑的Cmax和AUCτ分別降低69％和78％。伏立康唑每日給藥2次，每次350mg,與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別為單獨用藥（每日2次，每次200mg）時的96％和68％。伏立康唑每日給藥2次，每次400mg, 與利福布丁合用，其Cmax和AUCτ分別較單獨用藥（每日2次，每次200mg）時高104％和87％；同時利福布丁的Cmax和AUCτ分別增高了195％和331％。利福布丁與伏立康唑同時應用時，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，劑量從每日2次，每次200mg，調整為每日2次，每次350mg; 如患者體重小于40kg, 則劑量從每日2次，每次100mg 增高至每日2次，每次200mg。如為靜脈滴注，劑量調整為每日2次，每次5mg/kg。并建議嚴密監(jiān)測全血細胞計數(shù)和利福布丁的不良事件（如葡萄膜炎）。 奧美拉唑（CYP2C19抑制劑，CYP2C19 和CYP3A4 底物）：與奧美拉唑（每日單劑40mg）同時應用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ分別增高15％和41％。無需調整伏立康唑的劑量。 與伏立康唑合用時奧美拉唑的Cmax和AUCτ分別增高116％和280％。因此當正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時，建議將奧美拉唑的劑量減半。 伏立康唑對于其他作為CYP2C19底物的質子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。 茚地那韋：（CYP3A4底物和抑制劑）：同時應用茚地那韋(每日3次,每次800mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血藥谷濃度)和AUCτ以及茚地那韋的Cmax和AUCτ均未受到顯著影響。 其他HIV蛋白酶抑制劑（CYP3A4抑制劑）：體外研究提示伏立康唑對HIV蛋白酶抑制劑（如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋）的代謝有抑制作用，同時蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過體外研究的結果無法預測兩者合用后在人體內的情況。因此同時應用這兩種藥物時須監(jiān)測藥物的療效和/或毒性。 非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）（CYP3A4底物，CYP3A4抑制劑或CYP450誘導劑）：體外研究顯示地拉韋啶（delavird）和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經研究，依非韋倫和奈韋拉本品不可與麥角生物堿類藥物（麥角胺，二氫麥角胺）合用。麥角生物堿類為CYP3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度增高可導致麥角中毒。 西羅莫司與伏立康唑合用時，前者的血濃度可能顯著增高，因此這兩種藥物不可同時應用。 本品禁止與利托那韋（每次400mg，每12小時一次）合用。健康受試者同時應用利托那韋（每次400mg，每12小時一次）與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次100mg，每12小時一次用于抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉錄病毒藥物濃度增高，但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。 本品禁止與依非韋倫同時應用。二者同時應用時，伏立康唑血藥濃度顯著降低，依非韋倫的血藥濃度則顯著增高。 本品禁止與利福布丁同時應用。二者合用，伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血濃度則顯著增高。平可能誘導伏立康唑代謝，同時伏立康唑也可能抑制NNRTI 的代謝。由于缺乏體內研究，兩者合用時應嚴密監(jiān)測藥物的療效和/或毒性。