派立噻（布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液） 50mg/25mg*5mL

用量
成年人（包括老年人）用藥
每日2次，每次1滴，將本品滴入患眼結膜囊內。
當遺漏一次點藥時，應按計劃好的下次用藥時間繼續點藥。劑量不應超過每日兩次，每次一滴。
當使用本品替代另外一種抗青光眼藥物時，本品應在被替代藥物停用后的次日使用。
肝損害或腎損害患者用藥
未在肝損害或腎損害患者中進行應用本品或應用噻嗎洛爾5mg/ml滴眼液的臨床研究。肝損害或輕中度腎損害患者無需調整劑量。
未在重度腎損害患者（肌酐清除率<30ml/min）或高氯性酸中毒患者中進行應用本品的研究。由于布林佐胺及其主要代謝產物主要通過腎臟排泄，因此本品禁用于重度腎損害患者（參見[禁忌]）。
用法
供眼部用藥。
要求患者在使用前搖勻。
壓迫鼻淚道或閉合眼瞼2分鐘可使藥物的全身吸收減少。這樣可以減少全身副作用，增強局部作用。如果正在同時使用多種局部眼科藥品，每種藥物的給藥時間間隔至少5分鐘。眼膏應最后給藥。
為避免污染藥瓶口和混懸液，使用時注意不要使瓶口接觸眼瞼、周圍區域或其他表面。要求患者在不使用時蓋緊藥瓶。取下瓶蓋后，如果防拆封扣環松動，在使用本產品之前應將其取下。

在為期6個月和12個月的2項臨床試驗中，394例患者接受本品治療，最常報告的不良反應是滴藥時出現一過性的視力模糊（3.6％），持續時間為幾秒到幾分鐘。
不良反應總結列表
以下不良反應根據下列定義分類：非常常見（≥1/10）、常見（≥1/100至<1/10）、不常見（≥1/1000至<1/100）、罕見（≥1/10000至<1/1000）、非常罕見（<1/10000）或未知（無法根據現有數據估計）。在每個頻率分組中的不良反應按照嚴重程度降序列出。這些不良反應來自臨床試驗和上市后監測。
系統器官分類 不良反應
免疫系統疾病 未知：超敏反應。
精神障礙 不常見：失眠；未知：抑郁。
神經系統疾病 常見：味覺障礙；未知：頭暈、頭痛。
眼器官疾病 常見：視力模糊、眼痛、眼刺激；不常見：角膜糜爛、點狀角膜炎、眼前房閃輝、畏光、干眼、眼睛瘙癢、眼睛有異物感、流淚增加、眼睛有分泌物、眼充血、眼瞼炎、過敏性結膜炎、角膜疾病、鞏膜充血、結膜充血、眼瞼緣結痂、視疲勞、眼部感覺異常、眼瞼瘙癢、過敏性瞼緣炎、眼瞼紅斑；未知：眼瞼水腫、視覺損害。
血管疾病 不常見：血壓降低；未知：血壓升高。
呼吸、胸和縱隔疾病 不常見：慢性阻塞性肺疾病、咽喉疼痛、鼻溢、咳嗽；未知：呼吸困難、鼻出血。
胃腸道 未知：上腹部疼痛、腹瀉、口干、惡心。
皮膚和皮下組織疾病 不常見：毛發病癥、扁平苔癬；未知：脫發、紅斑、皮疹。
肌肉骨骼和結締組織疾病 未知：肌痛。
全身性疾病和給藥部位反應 未知：胸痛、疲勞。
特定不良反應描述
在臨床試驗中與使用本品相關的系統性不良事件常見的報告為味覺障礙（滴藥后口腔有苦味或異味）。這可能和布林佐胺通過鼻淚管到達鼻咽部有關。滴藥后壓迫鼻淚道或輕輕閉上眼瞼有助于減少這種反應的發生（參見[用法用量]）。
本品包含布林佐胺，是一種可被全身吸收的磺胺類碳酸酐酶抑制劑。胃腸道、神經系統、血液系統、腎臟和代謝的影響一般與全身性碳酸酐酶抑制劑有關，但眼部滴用時可能發生與口服碳酸酐酶抑制劑有關的相同類型不良反應。
本品含布林佐胺和噻嗎洛爾（以馬來酸噻嗎洛爾形式存在）。在使用本品時，可能發生與使用單個成份相關的其他不良反應，包括下文詳細列出的不良反應。與其他局部應用的眼科藥物一樣，噻嗎洛爾可被吸收進入體循環。這可能會引起與全身β-受體阻滯劑類似的不良反應。已收載的不良反應包括眼科β-受體阻滯劑類別中觀察到的反應。眼部給藥后，全身不良反應發生率低于全身給藥。
布林佐胺10 mg/mL
感染和侵染：鼻咽炎、咽炎、鼻竇炎、鼻炎。
血液和淋巴系統疾病：紅細胞計數減少、血氯增加。
精神障礙：情感淡漠、抑郁、情緒沮喪、性欲減退、噩夢、神經質。
神經系統疾病：嗜睡、運動功能障礙、健忘、記憶力損害、感覺異常、震顫、感覺減退、味覺喪失。
眼器官疾病：角膜炎、角膜病變、視神經杯/盤比值增加、角膜上皮缺損、角膜上皮異常、眼內壓升高、眼部沉積物、角膜染色、角膜水腫、結膜炎、瞼板腺炎、復視、眩光、畏光、閃光感、視敏度降低、翼狀胬肉、眼部不適、干燥性角結膜炎、眼部感覺遲鈍、鞏膜色素沉著、結膜下囊腫、流淚增加、視覺紊亂、眼部腫脹、眼部過敏、睫毛脫落、眼瞼不適、眼瞼水腫。
耳和迷路疾病：耳鳴、眩暈。
心臟疾病：心臟呼吸窘迫、心絞痛、心動過緩、心率不規則、心律不齊、心悸、心動過速、心率增加。
血管疾病：高血壓。
呼吸、胸和縱隔疾病：呼吸困難、哮喘、支氣管功能亢進、鼻出血、喉嚨刺激、鼻塞、上呼吸道阻塞、后鼻滴涕、打噴嚏、鼻腔干燥。
胃腸道疾病：口干、食管炎、嘔吐、消化不良、腹部不適、胃部不適、排便次數增多、胃腸道病癥、口腔感覺減退、口腔感覺異常、胃腸脹氣。
肝膽疾病：肝功能檢驗異常。
皮膚和皮下組織疾病：蕁麻疹、斑丘疹、全身瘙癢、脫發、皮膚發緊、皮炎、紅斑。
骨骼肌和結締組織疾病：背痛、肌肉痙攣、肌痛、關節痛、四肢疼痛。
腎臟和泌尿系統疾病：腎痛、尿頻。
生殖系統和乳腺：勃起功能障礙。
全身性疾病和給藥部位反應：疼痛、虛弱、胸部不適、疲勞、感覺異常、緊張不安、易怒、胸部疼痛、外周性水腫、身體不適、藥物殘留。
外傷、中毒和手術并發癥：眼內異物。
噻嗎洛爾5 mg/mL
免疫系統疾病：全身性過敏反應，包括血管性水腫、蕁麻疹、局部和全身性皮疹、瘙癢、過敏反應。
代謝和營養疾病：低血糖。
精神障礙：惡夢、記憶力減退。
神經系統疾病：腦缺血、腦血管意外、暈厥、重癥肌無力的癥狀和體征增加、感覺異常、頭痛、頭暈。
眼器官疾病：眼部刺激的癥狀和體征（如燒灼感、刺痛、瘙癢、撕裂、發紅）、角膜炎、濾過手術后脈絡膜脫離、角膜敏感性下降、上瞼下垂、復視。
心臟疾病：心動過緩、胸痛、心悸、水腫、心律不齊、充血性心力衰竭、房室傳導阻滯、心臟停搏、心力衰竭。
血管疾病：低血壓、雷諾現象、手腳冰涼。
呼吸、胸和縱隔疾病：支氣管痙攣（主要是發生在原先存在支氣管痙攣性疾病的患者中）、呼吸困難。
胃腸道疾病：惡心、消化不良、腹瀉、口干、腹痛、嘔吐。
皮膚和皮下組織疾病：脫發、銀屑病樣皮疹或銀屑病加重、皮疹。
骨骼肌和結締組織疾病：肌痛。
生殖系統和乳腺：性功能減退、性欲下降。
全身性疾病和給藥部位反應：虛弱/疲勞。
兒童人群：尚缺乏本品應用于18歲以下兒童的安全性和有效性數據，不推薦這些患者使用本品。

對藥品活性成份或輔料過敏。
對其他β-受體阻滯劑過敏。
對磺胺類藥物過敏（參見[注意事項]）。
反應性氣管疾病，包括支氣管哮喘或有支氣管哮喘史，或重度慢性阻塞性肺部疾病。
竇性心動過緩、II度或III度房室傳導阻滯、明顯心衰或心源性休克。
嚴重過敏性鼻炎。
嚴重腎損害（參見[用法用量]）。
高氯性酸中毒（參見[用法用量]）。

特殊警告和使用注意事項全身效應
與其他局部眼用制劑相似，布林佐胺和噻嗎洛爾可被全身吸收。由于含有β-受體阻滯劑成份噻嗎洛爾，可能發生與全身性β-受體阻滯劑相同的不良反應，例如心血管和肺部不良反應。由于磺胺成份布林佐胺，局部給藥時，也可能發生磺胺藥引起的相同類型不良反應。
在接受本品治療的患者中，由于全身吸收，可能發生所有磺胺類衍生物常見的過敏反應。如果發生嚴重不良反應或過敏反應的跡象，應停止使用本品。
已有報道，口服碳酸酐酶抑制劑可引起酸堿平衡紊亂。因為可能有代謝性酸中毒的風險，有腎損害風險的患者應當謹慎使用。
心臟疾病
患有心血管疾病（如冠心病，變異型心絞痛和心力衰竭）和低血壓的患者，使用β-受體阻滯劑治療時應審慎評估， 并應考慮使用其他活性成份治療。對患有心血管疾病的患者，應觀察這些疾病惡化跡象和不良反應。
血管疾病
重度末梢循環紊亂/病癥（例如重型雷諾病或雷諾綜合征）患者慎用。
呼吸系統疾病
在哮喘患者中，使用某些眼科β-受體阻滯劑后，報告過呼吸系統反應，包括支氣管痙攣引起的死亡。
低血糖/糖尿病
容易發生自發性低血糖的患者或不穩定的糖尿病患者應慎用β-受體阻滯劑，因β-受體阻滯劑可能會掩蓋急性低血糖的癥狀和體征。
甲狀腺功能亢進
β-受體阻滯劑還可能掩蓋甲狀腺功能亢進癥的體征。
肌無力
曾報告過β-受體阻滯劑促發肌肉無力，與某些肌無力癥狀（如復視、上瞼下垂和全身性無力）相一致。
精神警覺性
口服碳酸酐酶抑制劑，可導致患者不能完成需要頭腦警覺和/或身體協調的工作。本品可被全身吸收，因此，局部給藥時可能發生上述情況。
過敏反應
服用β-受體阻滯劑時，有遺傳性過敏史或對多種過敏原存在嚴重過敏反應史的患者可能對反復接觸相同過敏原的反應更加明顯，并且常規劑量腎上腺素治療過敏反應時無效。
眼部作用
本品用于治療假性剝脫性青光眼或色素性青光眼的經驗有限。治療這些患者時應謹慎，建議密切監測眼內壓。
未進行本品用于閉角型青光眼患者的研究，不推薦本品用于這些患者。
還沒有在角膜受損患者（尤其是內皮細胞計數低的患者）中研究布林佐胺對角膜內皮功能可能的作用。建議密切監測角膜受損患者，如糖尿病患者或角膜營養不良患者。尤其是，未進行配戴角膜接觸鏡的患者的研究，建議在這些患者使用布林佐胺時對其密切觀察，因為碳酸酐酶抑制劑可能會影響角膜的水化，并且配戴角膜接觸鏡會增加角膜病變的風險。
苯扎氯銨是一種常用的眼科產品防腐劑，有文獻報道可導致點狀角膜病變和/或毒性潰瘍性角膜病變。由于本品含有苯扎氯銨，因此在頻繁使用或長期使用時，需要密切觀察。
角膜接觸鏡
本品所含的苯扎氯銨可導致眼部刺激，并使軟性角膜接觸鏡褪色。應避免與軟性角膜接觸鏡接觸。因此在使用本品前應將角膜接觸鏡片摘除。在滴入本品15分鐘后再重新配戴鏡片。
運動員慎用
本品含馬來酸噻嗎洛爾，請運動員慎用本品。

孕婦
沒有關于眼用布林佐胺或噻嗎洛爾用于孕婦的充足數據。動物研究證明，布林佐胺全身給藥后存在生殖毒性。當β-受體阻滯劑口服給藥時，流行病學研究未發現有致畸作用，但顯示有子宮內生長遲緩的風險。
另外，當分娩前一直服用β-受體阻滯劑時，觀察到新生兒出現β-受體阻滯作用的癥狀和體征（如心動過緩、低血壓、呼吸窘迫和低血糖）。
除非明確需要，妊娠期間不應使用本品。
然而，如果分娩前一直使用本品，在出生后的前幾天應密切監測新生兒。
哺乳期婦女
尚不清楚布林佐胺是否可以通過人類的乳汁分泌。動物實驗顯示布林佐胺可通過乳汁分泌。
β-受體阻滯劑可分泌到乳汁中。然而，使用本品中噻嗎洛爾的治療劑量，乳汁中不太可能存在足夠藥量，使嬰幼兒出現β-受體阻滯作用的臨床癥狀。
噻嗎洛爾可分泌到乳汁中，哺乳期婦女應避免使用本品。
生育力
非臨床數據沒有顯示布林佐胺或噻嗎洛爾對雄性或雌性生育力有影響。預計使用本品對男性或女性生育力沒有影響。

未對本品進行專門的藥物相互作用研究。
本品含布林佐胺，是一種碳酸酐酶抑制劑，雖然是眼部滴用但仍然可以被全身吸收。有報道口服碳酸酐酶抑制劑可以導致酸堿平衡紊亂，因此在接受本品治療的患者中應該注意這種潛在的危險。
與布林佐胺代謝相關的細胞色素P450同工酶包括：CYP3A4（主要的）、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9。因此CYP3A4的抑制劑，例如酮康唑、伊曲康唑、克霉唑、利托那韋和醋竹桃霉素，通過CYP3A4來抑制布林佐胺的代謝。因此如果同時使用了CYP3A4抑制劑應該謹慎。然而因為布林佐胺主要通過腎臟排出體外，因此不容易造成藥物在體內的積聚。布林佐胺本身不是細胞色素P450同工酶的抑制劑。
當眼局部β-受體阻滯劑與口服鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、抗心律失常藥物（包括胺碘酮）、洋地黃糖苷、擬副交感神經藥、胍乙啶等同時給藥時，有潛在的協同作用，可導致低血壓和/或顯著心動過緩。
同時接受口服碳酸酐酶抑制劑和含布林佐胺滴眼液治療的患者中，可能會出現已知全身碳酸酐酶抑制效應的協同效應。未進行本品和口服碳酸酐酶抑制劑合并用藥的研究，因而不推薦其合用。
正在接受全身β-受體阻滯劑治療的患者接受本品給藥時，可能會增強對眼內壓的作用或β-受體阻滯劑已知的全身作用。應密切觀察這些患者的反應。不建議使用2種局部β-受體阻滯劑或2種局部碳酸酐酶抑制劑。
使用β-受體阻滯劑會增加可樂定突然停藥后的血壓反彈。
已有報道噻嗎洛爾與CYP2D6抑制劑（如奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）聯合治療時，有潛在的全身β-受體阻滯作用（如心率降低，抑郁）。
β-受體阻滯劑可能會增加抗糖尿病藥物的降血糖作用。β-受體阻滯劑能掩蓋低血糖的癥狀和體征（參見[注意事項]）。
β-受體阻滯劑可能降低腎上腺素對治療過敏反應的作用。在有遺傳性過敏癥史或過敏反應史的患者中，應特別謹慎（參見[注意事項]）。

一項為期12個月，在經研究者判斷能夠從聯合治療中獲益的開角型青光眼和高眼壓癥患者中進行的臨床對照研究顯示，每日應用本品2次，觀察到基線眼壓（25 - 27 mmHg）平均降低7 - 9 mmHg。本品在與多佐胺20 mg/mL 噻嗎洛爾5 mg/mL復方制劑的非劣效對照研究中，任一時間點的眼壓平均降低幅度都與對照組相同。
一項為期6個月，針對開角型青光眼和高眼壓癥患者的臨床對照研究顯示，每日應用本品2次，觀察到基線眼壓（25 - 27 mmHg）平均降低7 - 9 mmHg。比單獨用布林佐胺10 mg/mL每日2次多降低3 mmHg，比單獨用噻嗎洛爾5 mg/mL每日2次多降低2 mmHg。在整個試驗的全部時間點上，本品的降眼壓作用均優于布林佐胺和噻嗎洛爾單藥治療，差異具有統計學意義。
一項為期8周，在中國開角型青光眼或高眼壓癥患者中進行的臨床對照研究中顯示，每日應用本品2次，觀察到基線眼壓（23 - 25 mmHg）平均降低6 - 8 mmHg。用藥后第8周，本品與派立明（1％布林佐胺）和噻嗎洛爾5 mg/mL聯合用藥相比，日間平均眼壓降低幅度較大，顯示了有統計學意義的等效性。任一時間點的眼壓平均降低幅度也顯示了與對照組等效的降眼壓效果。
在3個臨床對照研究中，與滴用本品相關的眼部不適明顯少于多佐胺20 mg/mL 噻嗎洛爾5 mg/mL的復方制劑。

藥理作用
布林佐胺噻嗎洛爾滴眼液為布林佐胺與馬來酸噻嗎洛爾組成的復方制劑。
布林佐胺通過抑制眼部睫狀突的碳酸酐酶可以減少房水的分泌，也可能是通過減少碳酸氫鹽離子的生成從而減少了鈉和水的轉運，最終降低眼壓。
馬來酸噻嗎洛爾是一種非選擇性β-腎上腺能受體阻滯劑，對高眼壓患者和正常人均有降低眼內壓作用。馬來酸噻嗎洛爾的降低眼內壓確切機理尚不清楚，眼壓描記和房水熒光光度研究提示其降眼壓作用與減少房水生成有關。馬來酸噻嗎洛爾沒有明顯的內源性擬交感活性和局麻作用，對心肌無直接抑制作用。
毒理研究
布林佐胺生殖毒性
兔發育毒性試驗中，布林佐胺口服劑量最高為6mg/kg/天（相當于推薦的每日臨床劑量28μg/kg/天的214倍），布林佐胺對母體存在顯著毒性，但對胎兒發育未見明顯影響。大鼠給予布林佐胺18mg/kg/天（相當于推薦的每日臨床劑量的
642倍），胎仔頭骨和胸骨骨化略有減少，6mg/kg/天未見上述改變。18mg/kg/天劑量下可見代謝性酸中毒、母鼠體重增加幅度降低和胎仔體重降低。母鼠經口給予布林佐胺，可見幼仔體重劑量相關性下降，劑量為2與18mg/kg/天時體重分別降低約5％-6％和14％。哺乳期間，對子代的未見不良反應劑量是5mg/kg/天。
雄、雌小鼠經口給予馬來酸噻嗎洛爾，未見對生育力的影響。
致癌性
大鼠長期經口給予馬來酸噻嗎洛爾，雄性大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤、雌性小鼠良性及惡性肺部腫瘤、良性子宮息肉及乳腺癌的發生率明顯增高。

吸收：局部滴用后，布林佐胺和噻嗎洛爾被角膜吸收后進入全身循環。在一項藥代動力學研究中，健康志愿者在滴用本品前，為縮短達到穩態的時間，先口服布林佐胺每天2次，每次1 mg，持續2周。接著每日滴用本品2次，共13周。在第4、10和15周，紅細胞中布林佐胺的濃度分別為18.8±3.29 uM，18.1±2.68 uM和18.4± 3.01 uM。這提示布林佐胺在紅細胞中的濃度可保持穩態。
應用本品達到穩態后，噻嗎洛爾的平均血Cmax和AUC0-12hr分別為0.824 ± 0.453 ng/mL和4.71±4.29 ng·hr/mL，與單用5 mg/mL噻嗎洛爾時的血Cmax = 1.13±0.494 ng/mL和AUC0-12hr = 6.58±3.18 ng·hr/mL相比，分別降低27％和28％。應用本品后較低的噻嗎洛爾全身暴露無臨床相關性。應用本品后，血中噻嗎洛爾的達峰時間為0.79±0.45小時。
分布：布林佐胺的血漿蛋白結合率不高，約60％。由于布林佐胺與碳酸酐酶II型同工酶的親和力高于與I型同工酶的結合力，因此廣泛分布于紅細胞中。其活性代謝產物N-去乙基-布林佐胺與碳酸酐酶I型同工酶結合并聚集在紅細胞中。由于布林佐胺及其代謝產物主要與紅細胞和組織中的碳酸酐酶結合，所以它們的血漿濃度低。
兔的眼組織分布數據顯示，滴用本品48小時后，房水中仍能測到噻嗎洛爾。達到穩態后，滴用本品后至12小時仍可在人血漿中檢測到噻嗎洛爾。
代謝：布林佐胺的代謝途徑包括N-脫烷基化，O-脫烷基化和N-丙基側鏈的氧化。布林佐胺在人體代謝的主要產物是N-去乙基-布林佐胺。該代謝物在布林佐胺存在的情況下，也可與碳酸酐酶I型同工酶結合，并聚集在紅細胞中。體外研究顯示，布林佐胺的代謝主要與CYP3A4有關，同時還至少與CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8和CYP2C9四種同工酶有關。
人體通過2種方法代謝噻嗎洛爾。一個途經在噻重氮環上產生氨基乙醇側鏈，另外一個途經在嗎啉的氮原子產生一個乙醇基側鏈，同時在氮原子的鄰位產生第2個相似的含有羰基的側鏈。噻嗎洛爾的代謝主要通過CYP2D6。
排泄：布林佐胺主要通過腎臟排泄（約60％）。約20％的藥物成為尿液中的代謝產物。布林佐胺和N-去乙基-布林佐胺是尿液中的主要成份，同時還有微量（<1％）的N-脫甲氧丙基和O-脫甲基代謝產物。
噻嗎洛爾和它的代謝產物主要通過腎臟排泄。噻嗎洛爾用量的20％通過腎臟以原型的方式排出，其它以代謝物的形式從尿中排出。滴用本品后，血中噻嗎洛爾的半衰期為4.8小時。