適利加（拉坦噻嗎滴眼液） 2.5ml*1瓶

成人推薦劑量(包括老年人)：
每天一次，每次一滴，滴于患眼。
如果忘記用藥，在下次用藥時仍按常規(guī)用藥。每日劑量不可超過每眼一滴。
用法：
使用本品滴眼液前應摘除角膜接觸鏡（隱形眼鏡），并在使用15分鐘后才可重新佩戴。
如果還需使用其它眼部藥品，應至少間隔5分鐘。
使用前先去除防偽啟封。

對于拉坦前列素，出現(xiàn)的不良事件主要涉及眼部。本品關鍵研究的擴展研究部分數(shù)據(jù)顯示，約有16－20％的病人發(fā)生虹膜色素沉著增加，可能是永久性的。在一項5 年的開放性的拉坦前列素安全性研究中，33％的病人出現(xiàn)虹膜色素沉著（見[注意事項]）。其他的眼部不良事件一般都是短暫的且只在用藥時發(fā)生。對于噻嗎洛爾，最嚴重的不良事件是全身性的，包括心動過緩、心律失常、充血性心力衰竭、支氣管痙攣和變態(tài)反應。
臨床試驗中出現(xiàn)本品的不良事件如下。
依據(jù)發(fā)生頻率，不良事件可分為：很常見（≥1/10），常見（≥1/100 且 <1/10），少見（≥1/1000 且<1/100)，罕見(≥1/10,000 且<1/1000)，非常罕見(<1/10,000)。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：
少見：頭疼。
眼部異常：
很常見：虹膜色素沉著；
常見：眼刺激（包括刺痛、灼燒感、瘙癢），眼痛；
少見：眼睛充血，結(jié)膜炎，視力模糊，流淚增加，眼瞼炎，角膜疾病。
皮膚和皮下組織異常：
少見：皮疹，搔癢。
在本品各組份的臨床試驗、自發(fā)報告或文獻中還出現(xiàn)過如下的其他不良事件。
拉坦前列素
感染和侵染：皰疹性角膜炎
神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭暈
眼部異常：睫毛和毳毛變化（變長、變粗、色素沉著、睫毛數(shù)量增加），點狀上皮糜爛，眶周水腫，虹膜炎/葡萄膜炎，黃斑水腫（發(fā)生于無晶狀體、后囊膜破裂的人工晶狀體眼病人、或已知有發(fā)生黃斑水腫風險的患者），干眼，角膜炎，角膜水腫和糜爛，倒睫毛有時引起眼睛刺激，虹膜囊腫，畏光，眶周和眼瞼的變化導致眼瞼溝加深。
心臟異常：加重心臟病患者的心絞痛，心悸。
呼吸、胸和縱隔異常：哮喘、哮喘加重和呼吸困難。
皮膚和皮下組織異常：眼瞼皮膚變暗。
骨骼肌肉和結(jié)締組織異常：肌痛和關節(jié)疼痛
全身異常及給藥部位情況：胸痛
噻嗎洛爾
免疫系統(tǒng)異常：全身變態(tài)反應癥狀和體征包括血管性水腫、蕁麻疹、瘙癢、局部或全身性皮疹、過敏性反應。
代謝和營養(yǎng)異常：厭食、低血糖
精神異常：行為的改變和精神障礙包括意識模糊、幻覺、焦慮、定向力障礙、精神緊張，記憶喪失、失眠、抑郁、噩夢。
神經(jīng)系統(tǒng)異常：暈厥、大腦缺血、腦血管意外、頭暈、重癥肌無力癥狀和體征增加、感覺異常、嗜睡、頭痛。
眼部異常：黃斑囊樣水腫；角膜敏感度下降；眼部刺激癥狀和體征（例如，燒灼感，刺痛，發(fā)癢，流淚，發(fā)紅），瞼炎、角膜炎、視力模糊、干眼、角膜糜爛、濾過手術(shù)術(shù)后脈絡膜脫離（參見[注意事項]）；上瞼下垂；和視覺障礙，包括屈光改變和復視。
耳和迷路異常：耳鳴
心臟異常：心律失常，心動過緩，胸痛，水腫，房室傳導阻滯，充血性心力衰竭，心臟驟停，心力衰竭，心悸和心絞痛加重。
血管異常：跛行、手足發(fā)冷、低血壓和雷諾氏（Raynaud）現(xiàn)象。
呼吸，胸，縱隔異常：支氣管痙攣（主要是先前存在支氣管痙攣的患者）、咳嗽、呼吸困難、鼻充血、肺水腫和呼吸衰竭。
消化系統(tǒng)異常：味覺障礙、惡心、消化不良、腹瀉、口干、嘔吐、腹痛和腹膜后纖維化。
皮膚和皮下組織異常：脫發(fā)、假性類天皰瘡、皮疹、牛皮癬樣皮疹或牛皮癬加重。
肌肉骨骼和結(jié)締組織異常：系統(tǒng)性紅斑狼瘡和肌痛。
生殖系統(tǒng)和乳腺異常：性欲降低，陽痿，性功能障礙和纖維性海綿體炎。
全身異常及給藥部位情況：乏力/疲勞、胸痛、水腫。

運動員慎用。
全身效應：
與其它發(fā)揮局部治療作用的眼用制劑相似，拉坦噻嗎滴眼液可能被全身吸收。由于含有β-腎上腺素成份噻嗎洛爾，全身使用β-受體阻滯劑時出現(xiàn)的心血管和呼吸系統(tǒng)不良反應均可能發(fā)生。
有心臟疾病（冠心病、竇房綜合征、低血壓、變異型心絞痛、心衰）的患者，使用噻嗎洛爾治療時應進行嚴格的評估，應該考慮使用其他活性成分治療。有心臟病史的患者治療中應監(jiān)察此類心臟疾病惡化以及不良反應的體征。
由于其對傳導時間有負面影響，一度心臟傳導阻滯的患者應該慎用β-受體阻滯劑。
嚴重周圍循環(huán)障礙/疾病患者（即雷諾氏病的嚴重形式或雷諾氏綜合征）應謹慎使用。
已有報道，使用噻嗎洛爾會發(fā)生呼吸系統(tǒng)反應和心臟反應，包括哮喘病人因支氣管痙攣致死以及罕見的心衰死亡。
輕度/中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者應僅在潛在獲益大于潛在風險時，慎用馬來酸噻嗎洛爾。
自發(fā)性低血糖和不穩(wěn)定性胰島素依賴型糖尿病的病人應慎用β－受體阻滯劑，因為β－受體阻滯劑可能掩蓋急性低血糖的癥狀和體征。β－受體阻滯劑還可能掩蓋甲狀腺機能亢進的體征。
過敏反應：
當有遺傳性過敏癥史或?qū)Χ喾N過敏原有嚴重過敏反應史的病人使用β-受體阻滯劑時，對用于治療過敏反應的常規(guī)劑量的腎上腺素可能無反應。
伴隨治療： 噻嗎洛爾與其它藥物間可能存在藥物相互作用，參見[藥物相互作用]。
接受口服β-受體阻滯劑治療的病人使用本品，對眼壓的作用或已知的全身β-受體阻滯作用可能增強。不推薦同時使用兩種局部β-受體阻滯劑或兩種局部前列腺素類藥物。
眼部作用：
拉坦前列素可能會增加虹膜棕色色素的數(shù)量進而逐漸引起眼睛顏色改變。與拉坦前列素滴眼液相似，在使用拉坦噻嗎滴眼液達1年的患者中，16—20％的患者出現(xiàn)虹膜色素沉著增加(根據(jù)照片分析)。這一作用在混合色虹膜的病人中更明顯，即綠一棕、黃一棕或藍／灰一棕混合色。這是由于虹膜基質(zhì)的黑色素細胞中黑色素含量增加而引起的。典型表現(xiàn)是瞳孔周圍棕色素呈向心性向四周播散，但是整個虹膜或部分虹膜也可能呈更深的棕色。在使用拉坦前列素治療2年的臨床試驗中，少見藍色、灰色、綠色或棕色的單一色眼睛的病人虹膜顏色改變。
虹膜顏色改變發(fā)生緩慢且可能在數(shù)月至數(shù)年間不被注意到，也不伴有任何癥狀或病理性改變。
停藥后棕色虹膜色素不會再進一步增加，但已發(fā)生的改變可能是永久性的。
治療不會影響虹膜痣或斑點。
未觀察到小梁網(wǎng)或前房其它部位色素積聚。但病人應定期檢查，并應根據(jù)臨床情況，若繼發(fā)虹膜色素沉著增加可能需停止治療。
決定治療前應告知病人眼睛顏色改變的可能性。單側(cè)治療可能會導致永久性的雙眼虹膜顏色差異。
沒有有關拉坦前列索對炎性、新生血管性、慢性閉角型或先天性青光眼，人工晶狀體眼的開角型青光眼和色素性青光眼病人用藥經(jīng)驗的文獻報道。拉坦前列素對瞳孔無作用或作用很小，但是沒有關于拉坦前列素治療閉角性青光眼急性發(fā)作的文獻記載。所以建議在獲得更多經(jīng)驗以前，這些病人應慎用本品。
有皰疹性角膜炎病史的患者應慎用拉坦前列素，對于炎癥活動期單純皰疹性角膜炎的患者和有復發(fā)性皰疹性角膜炎病史的患者應避免拉坦前列素，尤其和其他前列素類似物合用。
在應用拉坦前列索治療中有黃斑水腫包括黃斑囊樣水腫的報道。這些情況多發(fā)生于無晶狀體、后囊膜破裂的人工晶狀體眼病人和已知有發(fā)生黃斑水腫風險的病人。這些病人也應慎用本品。
曾報道引流手術(shù)后使用抑制房水生成的藥物(如噻嗎洛爾、乙酰唑胺)發(fā)生脈絡膜脫離。
β -受體阻滯眼科制劑可能會阻斷全身β -受體激動作用，例如腎上腺素的作用。如患者正在使用噻嗎洛爾，應告知麻醉師。
眼科β -受體阻滯劑可能會導致干眼，角膜疾病患者應慎用本品。
角膜接觸鏡（隱形眼鏡）的使用：
本品含有苯扎氯銨，苯扎氯銨在滴眼劑中用作防腐劑。有報告說苯扎氯銨會導致點狀角膜病和/或毒性潰瘍性角膜病，可能會導致眼激惹，并且會使隱性眼鏡脫色。干眼病人或角膜免疫功能低下的患者需要長期或者頻繁使用本品時應密切關注。隱形眼鏡可能會吸收苯扎氯銨，在使用本品前應摘除，并在15分鐘才可佩戴。（見[用法用量]）
對駕駛和操作機器能力的影響
使用本品可能會引起一過性視物模糊。患者不應駕駛或操作機器，直至該現(xiàn)象消失。

生育：
在動物研究中未發(fā)現(xiàn)拉坦前列素對雄性和雌性動物生育力有影響。在大鼠中進行的生殖研究表明當噻嗎洛爾劑量高達人體最大推薦劑量的全身暴露量的21000倍時，未發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾對雄性和雌性大鼠的生育力有不良影響。（見[藥理毒理]）
孕婦：
拉坦前列素
未在孕婦中進行拉坦前列素的足夠且嚴格對照的臨床研究。動物研究顯示其具有生殖毒性(參見[藥理毒理])。對人類的潛在風險尚不清楚。
噻嗎洛爾：
根據(jù)全身使用β—受體阻滯劑的嚴格對照的流行病學研究結(jié)果，沒有發(fā)現(xiàn)致畸作用。但在胎兒和新生兒中已經(jīng)觀察到包括心動過緩的藥物作用。 所以，孕婦不應使用拉坦噻嗎滴眼液(參見[藥理毒理])。
哺乳期：
噻嗎洛爾可進入乳汁。拉坦前列素和其代謝產(chǎn)物也可能進入乳汁。因此哺乳期婦女不應使用拉坦噻嗎滴跟液。

未對本品進行專門的藥物相互作用研究。
目前出現(xiàn)了同時使用兩種前列腺素類似物滴眼液出現(xiàn)眼內(nèi)壓升高的異常報告。所以，不推薦同時使用兩種或多種前列腺素、前列腺素類似物或前列腺素衍生物。
當使用β－受體阻滯劑的患者同時使用本品時，降眼內(nèi)壓和系統(tǒng)性β-阻斷的效果會被加強，因此不推薦同時使用兩種及其以上的局部β－受體阻滯劑。
當同時使用噻嗎洛爾和腎上腺素時，出現(xiàn)過瞳孔放大的報告。
含噻嗎洛爾的滴眼液與口服鈣通道阻滯劑、胍乙啶或β－受體阻滯劑、抗心律失常藥（包括胺碘酮）、洋地黃糖苷、胍乙啶或擬副交感神經(jīng)藥物聯(lián)合使用時，有潛在的協(xié)同作用，可導致低血壓和/或顯著的心動過緩。
當噻嗎洛爾和CYP2D6抑制劑（如奎尼丁，氟西汀，帕羅西汀）聯(lián)合使用時，曾報道增強了全身β阻斷作用（例如，心率減慢，抑郁）。
使用β－受體阻滯劑時，可樂定突然撤藥產(chǎn)生的高血壓反應會加強。
β－受體阻滯劑可能會增強治療糖尿病藥物的降血糖作用。β－受體阻滯劑可掩蓋低血糖的癥狀和體征（參見[注意事項]）。
不相容性
體外試驗顯示含硫柳汞的滴眼液與拉坦前列素滴眼液混合時發(fā)生沉淀。因此此類滴眼液與本品聯(lián)合用藥時，應至少間隔5分鐘。

在劑量選擇的研究中，本品每天用藥一次對平均日間眼壓的降低幅度顯著大于拉坦前列索或噻嗎洛爾單獨用藥。在兩項為期6個月的雙盲，對照臨床試驗中，對本品與拉坦前列素或噻嗎洛爾單劑治療的降眼壓作用進行了比較，入選病人眼壓要求至少為25 mmHg或更高。試驗中，病人連續(xù)使用噻嗎洛爾2—4周后（眼壓比入組時平均下降5 mmHg)，接著分別使用拉坦噻嗎滴眼液、拉坦前列素和噻嗎洛爾(每天兩次)6個月，平均日間眼壓進一步下降3.1、2.0和0.6 mmHg。本品的降眼壓作用在隨后延續(xù)6個月的開放性研究中仍然維持。
現(xiàn)有的資料顯示，夜間用藥的降壓療效可能要優(yōu)于早上用藥。但是，在考慮向患者推薦早上用藥還是夜間用藥時，應該充分考慮患者的生活方式和可能的依從性。
應該謹記，研究結(jié)果顯示，在拉坦噻嗎滴眼液療效不滿意時，使用噻嗎洛爾一天兩天聯(lián)合拉坦前列素一天一次仍然可能有效。
本品給藥后1小時內(nèi)起效，6至8小時達最大效果。重復給藥治療中每次給藥后可維持足夠的降眼壓效果達24小時。

藥理作用
本品含兩種活性成份：拉坦前列素和馬米酸噻嗎洛爾。它們通過不同的作用機制降低增高的眼壓(IOP)。與各成份單獨使用相比，兩種藥物聯(lián)合具有協(xié)同效應，能產(chǎn)生額外的降眼壓作用。
拉坦前列素為前列腺素F2α的類似物，它是一種選擇性前列腺素FP受體激動劑，通過增加房水外流而降低低眼壓。主要作用機制為增加葡萄膜鞏膜通路的房水外流。另外，也有報道本品能增加人類房水流出通暢系數(shù)(降低小梁網(wǎng)房水外流阻力)。拉坦前列素對房水生成、血液—房水屏障或眼內(nèi)血循環(huán)無明顯影響。經(jīng)熒光血管造影檢查證實，行晶狀體囊外摘除術(shù)的猴眼長期使用拉坦前列素不影響視網(wǎng)膜血管。在人類，人工晶體狀體眼病人短期使用拉坦前列素，不會引起后節(jié)的熒光素滲漏。
噻嗎洛爾是一種β—1和β-2（非選擇性)腎上腺素受體阻斷劑，無明顯內(nèi)在擬交感活性、直接的心肌抑制作用或膜穩(wěn)定作用。噻嗎洛爾通過減少睫狀上皮細胞產(chǎn)生房水嘉而降低眼壓，其確切機制尚不清楚，但可能通過抑制由內(nèi)源性β一腎上腺素刺激而活躍的cAMP合成進而發(fā)揮作用。未發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾顯著影響血液一房水屏障對血漿蛋白質(zhì)的滲透性。家兔長期使用噻嗎洛爾對眼部血循環(huán)無影響。
毒理作用
對于兩種活性成份單獨使用的眼部和全身安全性特性已充分了解。家兔眼部使用拉坦噻嗎滴眼液或聯(lián)合使用拉坦前列素和噻嗎洛爾滴跟液，未觀察到眼部和全身不良反應。各成分的安全藥理學、遺傳毒性和致癌性試驗已揭示對人類無特別毒性。拉坦前列素對家兔角膜損傷愈合無影響，而使用噻嗎洛爾超過每天一次則會抑制家兔和猴子的角膜傷口愈合過程。
未發(fā)現(xiàn)拉坦前列索對雄性和雌性大鼠生育力有影響，也沒有發(fā)現(xiàn)其對大鼠和家兔產(chǎn)生致畸作用。大鼠靜脈使用劑量達250 μg／kg／天沒有發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性。但家兔靜脈注射拉坦前列素5 μg／kg／天（約為臨床劑量的100倍)或高于此劑量時可引起胚胎毒性，表現(xiàn)為晚期吸收和流產(chǎn)發(fā)生率增高以及胎兒體重減輕。未發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾對雄性大鼠和雌性大鼠的生育能力有影響，也未發(fā)現(xiàn)其對小鼠、大鼠和家兔有致畸作用。

拉坦前列素：
拉坦前列素為異丙酯前體藥，本身無活性，在角膜內(nèi)經(jīng)酯酶水解轉(zhuǎn)化為拉坦前列素酸后具有的生物學活性。前體藥可通過角膜很好地吸收，進入房水的全部藥物在透過角膜時已被水解。人體研究顯示，拉坦前列索單獨局部使用后大約2小時，其在房水中藥物濃度達到峰值，峰值濃度大約為15—30 ng/ml。猴子局部使用拉坦前列素后，藥物主要分布于前房、結(jié)膜和眼瞼。
拉坦前列素酸的血漿清除率為0.40 1/h/kg;分布容積小，為0.16 1/kg；所以血漿半衰期短，僅為17分鐘，眼部用藥后，拉坦前列素酸的全身生物利用度為45％。拉坦前列素酸的血漿蛋白結(jié)合率為87％。
拉坦前列素酸在眼內(nèi)幾乎沒有代謝，代謝只要發(fā)生在肝臟。主要代謝產(chǎn)物為1,2—二去甲基和1,2,3,4—四去甲基代謝物，在動物試驗中未發(fā)現(xiàn)或僅發(fā)現(xiàn)微弱的生物活性，且主要通過尿液排泄。
噻嗎洛爾：
局部使用滴眼液后1小時，房水中噻嗎洛爾濃度達到峰值。部分藥物可被全身吸收。每眼每天一次，每次1滴（300 μg/天）,局部使用后10一20分鐘，噻嗎洛爾的血漿濃度達到峰值，為1 ng/ml。噻嗎洛爾的血漿半衰期約6小時。噻嗎洛爾在肝臟中被大量代謝。代謝產(chǎn)物以及部分原形藥物從尿液排泄。
拉坦噻嗎滴眼液：
與單藥相比，拉坦噻嗎滴眼液用藥后1～4小時房水中拉坦前列素酸的濃度增加了大約2倍，但是未發(fā)現(xiàn)拉坦前列素和噻嗎洛爾間存在藥代動力學相互作用。