用量 本品為可溶性胰島素產品，含有基礎德谷胰島素和速效餐時門冬胰島素。 德谷門冬雙胰島素可隨主餐每日一次或每日兩次給藥。在進行每日一次給藥時，如需要，可改變給藥時間，只要本品隨最大一餐給藥即可。 包括德谷門冬雙胰島素在內，胰島素類似物的效價均以單位表示。一（1）單位本品相當于1國際單位人胰島素、1單位甘精胰島素、1單位地特胰島素或1單位雙相門冬胰島素。 本品可單獨給藥，也可與口服抗糖尿病藥物聯合使用，或與餐時胰島素聯合使用（參見[臨床試驗]）。 德谷門冬雙胰島素應根據患者的個體需要給藥。建議主要根據空腹血糖水平調整劑量。 如果患者的體力活動增多、常規飲食改變或伴隨其他疾病，則需調整劑量。 給藥時間的靈活性 德谷門冬雙胰島素可靈活變動胰島素的給藥時間，只要隨主餐給藥即可。 如果忘記給藥，建議在當天下一次主餐時補充漏掉的劑量，此后恢復平時的給藥方案?；颊卟坏脼榱藦浹a遺漏劑量而進行額外給藥。 起始治療 推薦的每日總起始劑量為10單位，餐時給藥，隨后進行個體化劑量調整。 從其他胰島素藥品的轉換使用 改用本品期間及后續數周內建議密切監測血糖?？赡苄枰{整聯合使用的速效或短效胰島素藥品或其他伴隨的抗糖尿病治療藥物的劑量和給藥時間。 從每日一次基礎或預混胰島素治療進行轉換的患者，可等劑量轉換為每日一次德谷門冬雙胰島素，其總劑量與患者此前每日胰島素總劑量相同。 從每日一次以上基礎或預混胰島素治療進行轉換的患者，可等劑量轉換為每日兩次德谷門冬雙胰島素，其總劑量與患者此前每日胰島素總劑量相同。 患者從基礎/餐時胰島素治療轉換為德谷門冬雙胰島素治療，則劑量的轉換需要基于個體需要進行。通?；颊咭韵嗤瑔挝粩盗康幕A胰島素劑量開始治療。 特殊人群 老年患者（≥65歲） 老年患者可使用本品。應強化血糖監測，并進行個體化的胰島素劑量調整（參見[藥代動力學]）。 腎功能和肝功能損害 德谷門冬雙胰島素可用于腎功能損害和肝功能損害的患者。應加強血糖監測，并進行個體化的胰島素劑量調整（參見[藥代動力學]）。 給藥方法 本品僅供皮下注射使用。 本品不得靜脈注射給藥，靜脈注射給藥可能引起嚴重低血糖。 本品不得肌肉注射，肌肉注射給藥可能改變藥物吸收。 本品不得在胰島素輸注泵中使用。 不得使用注射器從預填充注射筆的筆芯吸取本品進行注射給藥。 德谷門冬雙胰島素可于腹壁、上臂或大腿皮下注射。注射部位應始終在相同區域內輪換，以降低脂肪代謝障礙的風險。 應指示患者始終使用新的針頭。胰島素注射筆針頭的重復使用會增加針頭堵塞的風險，這可以導致給藥劑量不足或用藥過量。如果針頭堵塞，患者應按照隨附的包裝說明書中的使用說明進行處理（參見使用、操作和處理說明）。 本品裝于筆芯?（Penfill?）內，與諾和諾德胰島素給藥裝置和諾和針? 注射針頭配合使用。 使用、操作和處理說明 該筆芯?（Penfill?）應與諾和諾德給藥裝置（重復使用注射筆，不包含在本包裝內）和諾和針? 配合使用。 務必遵守給藥裝置隨附的操作指南。 筆芯?（Penfill?）僅供一人專用。筆芯不得再灌裝。 如注射液不呈澄清和無色，切勿使用。 本品冷凍后不得使用。 每次應使用新針頭。針頭不得重復使用。每次注射后，患者應丟棄針頭。 如針頭堵塞，患者應按照隨附的包裝說明書中的使用說明進行處理。 按照當地法規對廢棄物進行處置。 詳細的使用說明請參見操作指南。

安全性特征總結 治療期間最常報告的不良反應為低血糖（參見下文的“部分不良反應的描述”）。 不良反應列表 下列不良反應基于臨床試驗數據，并依照MedDRA系統器官分類予以歸類。頻率類別依據下列慣例進行定義：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100～<1/10）；偶見（≥1/1000～<1/100）；罕見（≥1/10000～<1/1000）；十分罕見（<1/10000）以及未知（不能根據現有數據予以估計）。 部分不良反應的描述 免疫系統異常 胰島素制劑可能會引發變態反應。胰島素本身或其輔料引起的速發型變態反應可能危及生命。 本品治療很少報告超敏反應（表現為唇舌腫脹、腹瀉、惡心、疲勞和瘙癢）和蕁麻疹。 低血糖 如果胰島素的給藥劑量遠高于胰島素的需要量，則可能會發生低血糖。嚴重低血糖可能會引起意識喪失和/或驚厥，并且可能會導致大腦功能暫時或永久性受損，甚至造成死亡。低血糖癥狀通常突然發生，包括冷汗、皮膚冰涼和蒼白、疲勞、緊張不安或顫抖、焦慮、異常疲倦或虛弱、意識錯亂、難以集中注意力、嗜睡、極度饑餓、視力變化、頭痛、惡心和心悸。 脂肪代謝障礙 注射部位可能會發生脂肪代謝障礙（包括脂肪增生和脂肪萎縮）。在特定注射區域持續輪換注射部位有助于降低這些反應的風險。 注射部位反應 已有接受本品治療的患者發生注射部位反應（包括注射部位血腫、疼痛、出血、紅斑、結節、腫脹、變色、瘙癢、熱感和注射部位腫塊）。這些反應通常為輕度和一過性，并且通常在繼續治療期間消退。 體重增加 使用本品在內的胰島素產品治療，可發生胰島素合成代謝作用所致的體重增加。在2型糖尿病患者的臨床試驗中，患者體重平均增加1.6kg。 外周水腫 包括本品在內的胰島素可能引起鈉潴留和水腫。在2型糖尿病患者的臨床試驗中，1.8％的患者發生了外周水腫。 免疫原性 與所有治療用蛋白類產品一樣，胰島素治療可能引起抗胰島素抗體形成?？贵w形成檢測高度依賴于分析方法的靈敏度和特異度，并且可能受若干因素影響，例如分析方法學、樣本處理、樣本采集時間、合并用藥和基礎疾病。出于上述原因，本品抗體陽性率與其他研究中的抗體陽性率或其他產品抗體陽性率之間的比較可能會引起誤解。 門冬胰島素抗體 既往未使用過胰島素的成人2型糖尿病患者的研究顯示，在接受本品每日1次治療的患者中，12.5％的患者在研究期間至少檢出一次抗門冬胰島素抗體陽性，其中9.1％的患者基線時即為陽性。在既往使用過胰島素的成人2型糖尿病患者中進行的一項為期26周的研究顯示，在接受本品每日2次治療的患者中，21.5％的患者在研究期間至少檢出一次抗門冬胰島素抗體陽性，其中15.4％的患者基線時即為陽性。 德谷胰島素抗體 一項在既往未使用過胰島素的成人2型糖尿病患者中進行的26周研究顯示，在接受本品每日1次治療的患者中，5.3％的患者在基線時抗德谷胰島素抗體陽性，15.5％的患者在研究期間至少有一次檢出抗德谷胰島素抗體形成。一項在既往使用過胰島素的成人2型糖尿病患者中進行的26周研究顯示，在接受本品每日2次治療的患者中，52.5％的患者在基線時抗德谷胰島素抗體陽性，6.7％的患者在研究期間至少有一次檢出抗德谷胰島素抗體形成。在臨床試驗中，抗德谷胰島素抗體陽性的患者中99.4％～100％也呈現抗人胰島素抗體陽性。 其他特殊人群 根據臨床試驗獲得的結果，未提示在老年患者及腎功能或肝功能損害患者中觀察到的不良反應的頻率、類型和嚴重程度與一般人群的廣泛用藥經驗存在差異。 禁忌： 對德谷胰島素、門冬胰島素或本品中任何輔料過敏者。 注意事項： 低血糖 漏餐或無計劃的劇烈體育運動可能會引起低血糖。 如果胰島素的給藥劑量遠高于胰島素的需要量，則可能會發生低血糖。（參見[藥物相互作用]、[不良反應]和[藥物過量]）。 如患者的血糖控制有極大改善（例如：通過胰島素強化治療），其低血糖的常見先兆征象可能會改變，須相應告知這些患者。長期糖尿病患者的常見先兆征象可能會消失。 伴隨疾病，特別是感染和發熱，通?？稍黾踊颊叩囊葝u素需要量。腎臟、肝臟的伴隨疾病或累及腎上腺、垂體或甲狀腺的疾病，可能需要改變胰島素劑量。 與其他基礎胰島素藥品或胰島素藥品一樣，本品的長效作用可能會延遲低血糖的恢復。 高血糖 重度高血糖建議給予速效胰島素。 需使用胰島素的患者如給藥劑量不足和/或終止治療可能會引起高血糖，并且可能會引起糖尿病酮癥酸中毒。此外，伴隨疾病（特別是感染）可能會引起高血糖，從而使胰島素的需要量增加。 通常，高血糖的最初癥狀在數小時或數天內逐漸出現。這些癥狀包括口渴、尿頻、惡心、嘔吐、嗜睡、皮膚干燥潮紅、口干、食欲減退以及呼氣丙酮味。在某些情況下，未經治療的高血糖事件可能會引起糖尿病酮癥酸中毒，這可能危及生命。 從其他胰島素藥品改用本品 患者改用不同類型、品牌或生產商的胰島素必須在嚴密的醫療監測下進行，可能需要更改劑量。 噻唑烷二酮類藥物與胰島素聯合治療 當噻唑烷二酮類藥物與胰島素聯合使用時，已有心力衰竭事件的報告，特別是具有心力衰竭風險因素的患者。如果考慮噻唑烷二酮類藥物與本品聯合使用，應予以注意。如采用聯合用藥，應觀察患者心力衰竭、體重增加和水腫的體征及癥狀。如發生心臟癥狀的加重，應停止使用噻唑烷二酮類藥物。 眼部異常 胰島素強化治療后，血糖控制突然改善可能會引發糖尿病視網膜病變暫時惡化，而血糖控制的長期改善可降低糖尿病視網膜病變進展的風險。 避免用藥錯誤 務必指導患者在每次注射前檢查胰島素標簽，以免不慎將本品與其他胰島素藥品相互混淆。 患者必須確認注射筆的劑量計數器上調定的單位。因此，自行注射的患者必須能閱讀注射筆上的劑量計數器。務必指導盲人或視力不佳的患者向其他視力良好并接受過胰島素裝置使用培訓的人員獲取幫助。 如果針頭堵塞，患者應按照隨附的包裝說明書中的使用說明進行處理（參見使用、操作和處理說明）。 低鉀血癥 包括本品在內的所有胰島素藥品均會引起鉀離子從細胞外轉移至細胞內，可能導致低鉀血癥。未經治療的低鉀血癥可能引起呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如果提示患者有低鉀血癥的風險（例如使用可降低血鉀的藥物，使用對血清鉀離子濃度敏感藥物的患者），應監測鉀離子水平。 鈉 每劑本品含不足1mmol鈉（23mg），即基本上“無鈉”。 運動員慎用 對駕駛和操作機械能力的影響 本品對駕駛和操作機械能力沒有影響或其影響可忽略。 但是，患者的注意力和反應能力可能會受到低血糖的影響。在這些能力特別重要的情況下（如駕駛汽車或操作機器時），可能會存在風險。 應告知患者采取預防措施，以免在駕駛時發生低血糖。這對于低血糖先兆征象已減少或對于先兆征象的感知缺失或者低血糖頻繁發作的患者來說尤為重要。這些情況下應考慮是否適合駕駛。 配伍禁忌 本藥品不得與任何其他藥品混合。 添加到本品中的物質可能導致德谷胰島素和/或門冬胰島素的降解。 本品不得添加到輸注液體中。

對于胰島素的藥物過量沒有特別的定義；但是，如果患者的胰島素給藥劑量高于需要量，可能會發生不同程度的低血糖： ●輕度低血糖事件可通過口服葡萄糖或其他含糖制品治療。因此，建議患者隨時攜帶含糖的制品。 ● 嚴重低血糖事件時，患者不能自行治療，則可由受過培訓的人員通過肌肉注射或皮下注射胰高血糖素（0.5～1mg），或由醫務人員通過靜脈給予葡萄糖進行治療。如果患者在10～15分鐘對胰高血糖素無反應，必須經靜脈注射給予葡萄糖。建議患者在恢復意識后給予口服碳水化合物，以防低血糖復發。 臨床試驗： 藥效學作用 德谷門冬雙胰島素中的兩種成分具有截然不同的藥效學作用（圖 1），產生的作用曲線反映了各成分的作用特征，即餐時成分門冬胰島素和基礎成分德谷胰島素。 德谷門冬雙胰島素的基礎成分（德谷胰島素）可在皮下注射后形成可溶性多六聚體的儲庫，然后，德谷胰島素從該儲庫被持續和緩慢地吸收入循環系統中，從而獲得超長、平穩的降糖作用。 這一作用在與門冬胰島素組成的復方制劑中得以保持，且不干擾速效的門冬胰島素單體的作用。 德谷門冬雙胰島素餐時成分可在注射后迅速起效，以提供餐時覆蓋，而基礎成分則具有平穩的作用特征，以滿足持續的基礎胰島素需求。德谷門冬雙胰島素單劑量給藥的作用持續時間超過 24 小時。 圖 1 單劑量藥效學–平均葡萄糖輸注率曲線–1 型糖尿病患者–0.8U/kg 德谷門冬雙胰島素–試驗 3539 德谷門冬雙胰島素的總降糖作用和最大降糖作用隨著劑量的增加而呈線性增加。給藥 2–3 天后達到穩態。 德谷門冬雙胰島素在老年和年輕患者中藥效學作用無差異。 臨床有效性和安全性 開展了5項為期26周和52周的多國、隨機、對照、開放性、治療達標臨床研究，共有1360例糖尿病患者暴露于德谷門冬雙胰島素。在2項2型糖尿病患者的試驗中比較了德谷門冬雙胰島素每日一次給藥（q.d.） 口服抗糖尿病藥物（OADs）與甘精胰島素（IGlar）（q.d.） OADs（表1）。在2項2型糖尿病患者的試驗中比較了德谷門冬雙胰島素b.i.d. OADs與門冬胰島素30（BIAsp 30）b.i.d. OADs（表2）。 當治療患者達標時，在所有研究中均確認，在基線至試驗結束時HbA1c的變化方面，與所有對照治療相比，德谷門冬雙胰島素具有非劣效性。 在2項聯合使用胰島素和OAD治療用于既往未使用過胰島素（起始胰島素治療）和正在使用胰島素治療（強化胰島素治療）的2型糖尿病患者的試驗中，證實與IGlar（按說明書給藥）相比，德谷門冬雙胰島素q.d.可達到相似的血糖控制（HbA1c）（表1）。因為德谷門冬雙胰島素含有速效餐時胰島素（門冬胰島素），相對于僅使用基礎胰島素，給藥一餐的餐后血糖控制得到改善；參見表1中的試驗結果。相對于IGlar，使用德谷門冬雙胰島素治療的患者夜間低血糖（定義為午夜至6 a.m.之間發生，且血漿葡萄糖<3.1mmol/L或患者需要第三方協助治療的低血糖事件）的發生率更低（表1）。 在2型糖尿病患者中，相較于BIAsp 30 b.i.d.，證實德谷門冬雙胰島素b.i.d.可達到相似的血糖控制（HbA1c）。與使用BIAsp 30治療的患者相比，使用本品進行治療的患者空腹血糖水平改善更 優。德谷門冬雙胰島素治療引起的總體低血糖及夜間低血糖發生率更低（表2）。 本品長期治療后，未形成對臨床方面有影響的胰島素抗體。 表1 在2型糖尿病患者中開展的德谷門冬雙胰島素每日一次給藥26周的2項試驗的結果 1. 每日一次給藥方案 二甲雙胍 2. 每日一次給藥方案 二甲雙胍±吡格列酮±DPP-4抑制劑 3. 確證性低血糖定義為血漿葡萄糖<3.1mmol/L或患者需要第三方協助治療的低血糖事件。夜間確證性低血糖定義為午夜至6 a.m.發生的低血糖。 表2 在2型糖尿病患者中開展的德谷門冬雙胰島素每日兩次給藥26周的2項試驗的結果 1. 每日兩次給藥方案±二甲雙胍±吡格列酮±DPP-4抑制劑 2. 每日兩次給藥方案±二甲雙胍 3. 確證性低血糖定義為血漿葡萄糖<3.1mmol/L或患者需要第三方協助治療的低血糖事件。夜間確證性低血糖定義為午夜至6 a.m.發生的低血糖。

藥理作用 本品是由德谷胰島素 70％與門冬胰島素 30％組成的復方制劑。 德谷胰島素與人胰島素受體特異性結合，產生與人胰島素相同的藥效學作用。門冬胰島素與可溶性人胰島素相比，能迅速起效。胰島素的降血糖作用機制為：胰島素與肌肉和脂肪細胞上的受體結合后促進葡萄糖的攝取，同時抑制肝臟輸出葡萄糖。 毒理研究 遺傳毒性 德谷胰島素未開展遺傳毒性試驗。 門冬胰島素在 Ames 試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗和離體大鼠肝細胞程序外 DNA 合成試驗中結果為陰性。 生殖毒性 德谷胰島素/門冬胰島素 以人胰島素（NHP）為對照，在大鼠中研究了皮下注射德谷胰島素/門冬胰島素的致畸性。在大鼠器官形成期給予德谷胰島素/門冬胰島素的作用與 NHP 素發現的作用一致，在 30U/kg/日劑量下（ 約是人皮下注射劑量 1.08U/kg/日暴露量 AUC 的 8 倍）均可導致仔鼠內臟/骨骼畸形，這可能是由母鼠低血糖癥所致。 德谷胰島素 在大鼠生育力試驗、胚胎-胎仔發育試驗、圍產期發育試驗以及兔胚胎-胎仔發育試驗中研究了德谷胰島素的生殖毒性，并以 NHP 作為對照藥。當皮下注射德谷胰島素劑量高達 21U/kg/日（大鼠）和 3.3U/kg/日（兔）[分別是人皮下注射量0.75U/kg/日暴露量 AUC 的 5 倍（大鼠）和10 倍（兔）]時，德谷胰島素可導致動物胚胎著床前和著床后丟失、胎仔內臟/骨骼畸形?？傮w上，德谷胰島素的作用與 NHP 的作用基本相似，均可能是母體低血糖癥的繼發效應。 德谷胰島素可進入哺乳期大鼠的乳汁，濃度低于血漿濃度 門冬胰島素 在大鼠和兔開展的生育力試驗、胚胎-胎仔發育試驗及圍產期發育試驗中研究了門冬胰島素的生殖毒性。在一項大鼠生育力和胚胎-胎仔發育聯合試驗中，于交配前、交配期和整個妊娠期給予門冬胰島素。在一項大鼠圍產期發育毒性試驗中，于整個妊娠期和哺乳期給予門冬胰島素。在一項兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，于器官形成期給予門冬胰島素。門冬胰島素的作用與 NHP皮下注射給藥的發現作用一致。與 NHP 相似，在 200U/kg/日（大鼠）和 10U/kg/日（兔）[以人體暴露量當量計，分別約是人皮下注射劑量 1.0U/kg/日的 32 倍（大鼠）和 3 倍（兔）]劑量下，門冬胰島素可導致動物胚胎著床前和著床后丟失、胎仔內臟/骨骼畸形，在 50U/kg/日（大鼠）和3U/kg/日（兔）[以人體暴露量當量計，分別約是人皮下注射劑量1.0U/kg/日的8倍（大鼠）和 1倍（兔）]劑量下，對動物胚胎-胎仔發育未見明顯影響。這些作用被認為是母體低血糖癥的激發效應。 致癌性 未在動物中開展評價德谷門冬雙胰島素致癌性的標準 2 年致癌性試驗。德谷胰島素：SD 大鼠皮下注射重復給藥 52 周毒性試驗中，以 NHP 胰島素作為對照藥（6.7U/kg/日），德谷胰島素劑量為 3.3、6.7 和 10U/kg/日（暴露量 AUC 是人體皮下注射 0.75U/kg/日后暴露量的 5 倍）。給予德谷胰島素后，雌性大鼠乳腺增生、良性或惡性腫瘤發生率未見與給藥相關的增加，未發現雌性大鼠乳腺細胞增殖有給藥相關的變化。與溶媒或 NHP 相比，在德谷胰島素給藥的動物中，其他組織的增生性或腫瘤病灶也未見給藥相關變化。 SD 大鼠皮下注射給予門冬胰島素 10、50 和 200U/kg/日（以 U/體表面積計算，分別約是人皮下注射劑量 1.0U/kg/日的 2、8 和 32 倍）52 周毒性試驗中，在 200U/kg/日劑量下，門冬胰島素可導致雌性大鼠乳腺腫瘤發生率升高（與未給藥對照組相比）。門冬胰島素給藥組中發現的乳腺腫瘤發生率與常規人胰島素無明顯差異。這些研究結果與人體的相關性尚不明確。

吸收 在皮下注射后，可形成穩定的可溶性德谷胰島素多六聚體，在皮下組織中形成多六聚體的儲庫，而同時并不干擾門冬胰島素單體被迅速釋放于循環中。德谷胰島素單體逐漸從多六聚體中分離出來，從而緩慢和持續地將德谷胰島素釋放到循環中。德谷門冬雙胰島素每日一次給藥2～3天后可達到基礎成分（德谷胰島素）的穩態血清濃度。 德谷門冬雙胰島素保持了已確定的門冬胰島素的迅速吸收特征。門冬胰島素的藥代動力學曲線在注射后14分鐘出現，濃度峰值在72分鐘后出現。 分布 德谷胰島素與血清蛋白的親和力，相當于在人血漿中血漿蛋白結合率>99％。門冬胰島素具有較低的血漿蛋白結合率（<10％），與常規人胰島素類似。 生物轉化 德谷胰島素和門冬胰島素的降解與人胰島素相似；形成的所有代謝產物均無活性。 消除 本品皮下注射后的半衰期由皮下組織的吸收速率決定?；A成分（德谷胰島素）的半衰期約為25小時，與劑量不相關。 線性 德谷門冬雙胰島素的總暴露量隨基礎成分（德谷胰島素）和餐時成分（門冬胰島素）的劑量增加而成比例增加。 性別 本品的藥代動力學特征未見性別差異。 老年患者、種族、腎功能和肝功能損害 德谷門冬雙胰島素的藥代動力學在老年患者與較年輕的成人患者之間、不同種族之間或健康受試者與腎功能或肝功能損害患者之間未見任何與臨床有關的差異。