華堂寧（多格列艾汀片） 75mg*14片/板*2板/盒

臨床試驗的經驗 因臨床試驗的實施條件存在差異,不同臨床試驗中的藥物不良反 應發生率無法進行直接比較，并且可能無法反映臨床實踐中的不良反 應發生率。 本品共完成了16項臨床試驗，總共1656例受試者至少服用了 一次本品。 以下安全性數據來源于1項II 期和2項II期臨床試驗的 匯總分析。 匯尚3項安感制對解研究中本品75mg的數據 匯總的數據來自于1項為期12周的安慰劑對照試驗及2項包 括了24周的安慰劑對照雙盲治療期及28周的開放治療期，總治療 時間為52圈的臨床試驗,包含本品單藥治療及與二甲雙胍聯合治療, 反映了1206例2型糖尿病受試者使用本品75mg每日兩次，總體 暴露880.35人年的情況，包含安慰對照期的本品治療人數743 例，安慰劑組人數590例。使用本品人群的平均年齡為54.0歲，年 齡范圍為19.0~ 74.0歲，11.5％的受試者超過65歲，63.0％為男 性，96.6％為漢族。基線時2型糖尿病的平均病程為48.7個月，糖 化血紅蛋白( HbA1c)平均為8.13％，病史符合典型的2型糖尿病 患者特征，即常伴發高血壓( 39.9％}、高脂血癥(37.8％).肝脂 肪變性( 30.8％)等。 多格列艾汀組3例( 0.4％ )受試者發生與本品有關的不良反應有: 天]冬氨酸氨基轉移酶升高、心電圖T波異常、白細胞計數降低、血 尿酸升高、低HDL膽固醇血癥、高尿酸血癥、高脂血癥、上呼吸道感 染: 2例(0.3％ )受試者發生與本品有關的不良反應有:血甘油三酯 升高、血肌酸磷酸激酶MB升高、高膽固醇血癥、便秘、心肌缺血、 貧血; 1例(0.1％ )受試者發生與本品有關的不良反應有:心肌快血 的心電圖、血小板計數降低、血堿性磷酸酶升高、低鉀血癥、脂肪代 謝疾病、酮癥、十二指腸演瘍、嘔吐、消化不良、牙疼、胃腸動力障 礙、胃食管反流病、腹脹、肝脂肪變性、支氣管炎、一度房室阻滯、 冠狀動脈疾病、背痛、腰肋疼痛、眼瞼水腫、眼瞼浮腫、面部水腫、 困倦、勃起功能障礙、皮疹、失眠。 低血糖 本品完成的臨床研究中，未報告任何嚴重低血糖事件。 本品 75mg單藥治療:安慰劑組和本品組血糖水平<3.0mmol/L 的低血糖事件發生率分別為0和0.6％ (2例)。本品與二甲雙胍聯 合治療，安慰劑組和本品組血糖水平<3.0mmol/L的低血糖事件發生 率分別為0和0.8％ (3例)。 實驗富檢 血甘油三面升高 在安慰劑對照試驗的匯總分析中，安慰劑組第24周相對于基線 血甘油三酯的平均變化為- -0.004mmol/L.本品第24周和第52周 時，相對于基線血甘油三酯的平均變化分別為0.415mmot/L 和 0.365mmol/L。 肝酶升高 在安慰劑對照試驗的匯總分析中，安慰劑組第24周相對于基線 丙氨酸氨基轉移酶的平均變化為-0.08U/L，本品第24周和第52周 時，相對于基線丙氨酸氨基轉移酶的平均變化分別為3.94U/L 和 3.69U/L.均值均在正常值范圍之內。 安慰劑組第24周相對于基線天門冬氨酸氨基轉移酶的平均變化 為-0.12U/L,本品第24周和第52周時，相對于基線天門冬氨酸氨 基轉移酶的平均變化分別為4.22U/L和3.68U/L，均值均在正常值 范圍之內。 尿酸升高 在安慰劑對照試驗的匯總分析中，安慰劑組第24周相對于基線 血尿酸的平均變化為- -3.59 umol/L (變化百分比為-1.1％ ),本品第 24周和第52周時，相對于基線血尿酸的平均變化分別為25.53 μmol/L (變化百分比為8.3％)和22. 18 umolL (變化百分比為 7.2 ％),均值均在正常值范圍之內。

對肝功能的影響 本品是一種作用于胰腺、腸道和肝臟的葡萄糖激酶( GK}雙重 激活劑，對肝臟葡葡糖激酶功能改善帶來的藥物安全性影響未知，本 品臨床試驗中未見藥物引發肝損傷件發生。部分患者使用本品后可 能會出現丙氨酸氨基轉移酶和或天門冬氨酸氨基轉移酶的輕度上升, 但多數為-過性。如出現肝酶上升相關的臨床表現，建議及時尋求醫 生的指導并進行檢測和治療。 對血脂的影響 本品在臨床試驗中未見低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和高密 度脂蛋白膽固醇的變化，部分患者可能會出現甘油三酯輕度上升， 但不隨治療時間的延長而進一步升高。如出現甘油三酯上升相關的 臨床表現，建議在醫生的指導下，合理控制飲食并關注血甘油三酯 的變化，必要時選擇降脂藥物治療。 高血壓 本品在臨床試驗中發生與治療相關的高血壓不良反應發生率低 , (安慰劑0.3％，本品0.1％ )。部分受試者使用本品有報告高血壓不 良事件，多為輕度，均不影響繼續服用本品。鑒于高血壓是糖尿病患 者的常見基礎疾病，建議在接受本品治療前已患有高血壓的患者，繼 續根據醫生的指導進行高血壓治療和血壓監測。如出現高血壓相關的 臨床表現，建議及時尋求醫生的指導和必要的降壓治療。 尿酸升高 本品在臨床試驗中發生與治療相關的尿酸升高的不良反應發生 率低(安慰劑0.2％，本品0.7％ )。部分患者使用本品后可能會出現 尿酸輕度升高,但不隨治療時間的延長而進一步升高。如出現尿酸上 升相關的臨床表現，建議及時導求醫生的指導并進行檢測和治療。 心血管影響 尚未開展長期服用本品對心血管安全性影響的臨床研究和評 估。已完成的研究未見使用本品增加對心血管有臨床意義的影響的 風險。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一-種需要緊急住院治療的危及生命的嚴重疾病,其 體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致， 包括惡心、嘔吐、腹痛、 全身乏力和呼吸急促。本品臨床試驗中未報告酮癥酸中毒的不良反應， 但在使用本品過程中，也需要關注酮癥酸中毒風險。 開始本品治療前，應考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素, 包括任何原因引起的胰腺胰島素分泌不足( 如胰腺炎或胰腺手術史 等)、胰島素劑量降低、熱量限制(如急性發熱性疾病、疾病或手術 引起的熱攝入減少等)和酗酒。 如接受本品治療且出現重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者,無 論血糖水平如何，均應評估其酮癥酸中毒的可能性，因為即使血糖水 平低于13.9 mmol/L,也應評估是否酮癥酸中毒可能存在，是否存在 同時接受可引起酮癥酸中毒的其他降糖藥物治療的情況。在接受本品 治療的患者中，若發生已知易導致酮癥酸中毒的臨床情況(如因急性 疾病或手術而長期禁食),應考慮監測酮癥酸中毒情況，并暫時停用 本品。如懷疑是酮癥酸中毒，應停用本品并對患者進行評估。井應及 時開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島表、輸液和碳水化合物 的補充。 本品不得用于治療1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲 狀態。.

體外藥物相互作用 多格列艾汀在人體的代謝主要由 CYP3A4介導。 在體外研究中， 多格列艾汀對CYP1A2、2A6、2C9、2C19、 2D6、2E1或3A4/5不具有抑制作用，對CYP1A2、2B6、2C9或 3A4也無具有臨床意義的誘導作用。多格列艾汀是P-糖蛋白(P- gp. }的底物，對P-gp、OAT1、OAT3、OATP1B1或OATP1B3 , 轉運體無具有臨床意義的抑制作用。 體內藥物相互作用 CYP3A4酶誘導劑 強效CYP3A4誘導劑利福平顯著降低多格列艾汀暴露t。與中 效CYP3A4誘導劑(依法韋侖)聯合用藥可使本品的血藥濃度時 間曲線下面積( AUC )及血漿峰濃度( Cmax )分別降低51％和23％。 因此，本品與CYP3A4誘導劑(如苯妥英、利福平和卡馬西平)臺 用應謹慎。 CYP3A4酶抑制劑 強效CYP3A4抑制劑伊曲康唑顯提高多格列艾汀暴露量。與 中效CYP3A4抑制劑(維拉帕米、氟康唑和紅霉素)聯合用藥可使 本品的AUC和Cmar分別升高至2.4和1.2倍。因此，本品與強效 或中效CYP3A4抑制劑《如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那 韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利毒 素和葡萄柚汁)合用應謹慎。 糖尿病治療藥物 本品分別與二甲雙胍、西格列汀和恩格列凈合用時，其藥動學參 數未受到明顯影響，合用藥物的藥動學參數未產生具有臨床意義的改 變。因此本品與以上藥物合用時，不建議進行劑量調整。 質子泵抑制劑 與艾司奧美拉唑合用時，本品的藥動學參數未受到明顯影響。因 此本品與該藥合用時，不建議進行劑量t調整。

作用機制 多格列艾汀是異位變構葡萄糖激酶( GK)全激活劑，作用于胰 島腸道內分泌細胞以及肝勝等葡萄糖儲存與輸出器官中的葡萄糖激 酶靶點，改善2型糖尿病患者受損的葡萄糖刺激的胰島素和GLP-1 分泌，進而改善B細胞功能，減低胰島素抵抗從而改善2型糖尿病 患者血糖穩態失調，具有重塑血糖平衡生理調節的作用機制。 藥效學 本品可改善2型糖尿病患者葡萄糖刺激的胰島素分泌時相，提 高胰島β細胞功能指數，胰島素早相分泌指數和葡萄糖處置指數，降 低胰島素抵抗指數， 降低血糖(餐后血糖和空腹 血糖)，控制患者的 24小時血糖水平。 多格列艾汀與二甲雙胍 西格列汀或恩格列凈聯合治療時可獲得 較好的降糖效果聯合治療后葡萄糖刺激胰島索分泌水平均高于各單 藥治療，表明聯合治療能夠改善患者的且細胞功能 心臟電生理 采用本品多次給藥劑量遞增研究中的血漿藥物濃度和ECG數據 建立了C-QTc模型，結果顯示多格列艾汀給藥劑量達200mg,.每 日兩次時，QTc預測值的90％置信區間上限也在5ms以內， 表明多格列艾汀不存在明顯的QT間期延長潛在風險。 藥代動力學 健康受試者和2型糖尿病患者中，多格列艾汀的藥代動力學特 征相似。在25~200mg劑量間，多格列艾汀的血裝AUC和Cmax與口 服劑量成比例增加。健康受試者單次口服50mg后、多格列艾汀的 平均血漿AUC為3.97ug h/mL(變異系數為33％)，G為 582ng/ml (變異系數為35％)。 每日兩次口服給藥4日店多格列艾汀的 血漿藥物濃度達到穩 態，與單次給藥相比，蓄積比在1-1.8之間。 吸收:單次口服給藥后，多格列女療的中位達峰時間( Tmax) 在2小時左右。2型糖尿病患者餐前0.5小時服藥，與空腹相比，多 格列艾汀的藥代動力學特征無具有臨床意義的變化。 分布:健康受試者單次口服50mg后，多格列艾汀平均表觀分布 容積為115L。健康受試者口服[“C]標記的多格列艾汀后，全血和血 漿中總放射性物質濃度比值約為0.6。多格列艾汀人血漿蛋白結合率 為93.3％，并且不依賴于多格列艾汀血漿藥物濃度。 代謝:多格列艾汀在人體的代謝主要由CYP3A4介導。健康受 試者口服[\"C]標記的多格列艾汀后，藥物(占總放射性劑量的約 76.6％)經廣泛代謝清除，主要代謝途徑包括氧化、酰胺水解、氧 化脫羧、氧化脫烷基化、N-脫烷基化、脫氫和葡萄糖醛酸化。體循 環中多格列艾汀相關放射性劑量的72.72％為原形藥物。各代謝產 物暴露I均不到藥物相關全部物質的10％。 排泄:健康受試者口服[C標記的多格列艾汀后- -周內，由糞 便( 59.20％ )和尿液( 35.07％ )檢測出的放射性劑約為 94.27％,約9.52％劑量以原形藥物經糞便排出，約8.15％劑量以 原形藥物經尿液排出。2型糖尿病患者單次口服多格列艾汀后的表 觀終末半衰期(tin)為6.6-8.6小時，表觀穩態口服清除率為 14.1L/h。 特殊人群 腎功能不全患者與匹配的對照健康受試者相比，在終末期腎臟 疾病受試者(未進行透析，eGFR<1 5m/min/1.73m2 )單劑量服用 本品25mg后，多格列艾汀的AUC升高約10％，Crmex降低約19％。認 為這些差異不具有臨床意義。不同程度腎功能不全患者(未進行透析) 服用本品時無需調整劑量(參見用法用最}。 肝功能受損思者:單劑量口服多格列艾汀25mg后，輕度肝功能 損害受試者( Child-Pugh A級)的多格列艾汀平均AUC和Crm相對 于匹配的對照健康受試者分別升高約18％和20％。認為這些差異不 具有臨床意義。對于中度肝功能損害受試者( Child-Pugh B級)， 多格列艾汀的平均AUC和Cm相對于匹配的對照健康受試者分別升 高約83％和18％。中度和重度肝功能損害患者中不推薦使用本品(參 見用法用量)。 老年患者:基于1項群體藥代動力學分析結果，年齡末對多格列 艾汀的藥代動力學產生具有臨床意義的影響。與較年輕受試者(≤65 歲)相比，老年受試者( >65歲)的多格列艾汀暴露量升高不超過 12. .3％。 兒童及青少年:尚未在兒及青少年《18歲以下) 2型糖尿病患 者中進行多格列艾汀的藥代動力學研究。 性別依據對期藥代動力學數據和1項群體藥代動力學分析的結 果，性別未對多格列艾汀的藥代動力學產生有臨床意義的影響。 種族依據對中國和美國(主要白種人)受試者的1期藥代動力學 數據的分析結果，多格列艾汀的藥代動力學在兩個人群間無明顯差異。 體望依據1項群體藥代動力學分析的結果，體重( 40~110kg ) 未對多格列艾汀的藥代動力學產生有臨床意義的影響。

本品開展了單藥治療以及與二甲雙胍聯合治療的臨床試驗。與安 慰劑相比，使用本品治療的2型糖尿病受試者的HbA1c得到了具有 臨床和統計學意義的改善。 單藥治療 本品單藥治療2型糖尿病受試者的川期臨床試驗包括24周安慰 劑對照期及28周開放治療期。該試驗共隨機入組單純飲食運動血糖 控制不佳的受試者463例。在24周安慰劑對照期分別接受本品75mg 或安慰劑每日兩次口服治療，完成安慰劑對照期后進入開放治療期， 原本品75mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者接受本品 75mg每日兩次口服治療。第24周安慰劑對照期結束時，與安慰劑組 相比本品75mg組的HbA1c相對于基線降低0.57％( P值<0.001, 具有統計學意義)餐后2小時血糖和空腹血糖降低的點值較對照高、 HbA1c<7.0％的達標比例的點值較對照高(參見表2 )。在開放治療 期，本品75mg組降低HbA1c、餐后2小時血糖和空腹血糖的療效延 續至第52周;安慰劑對照期使用安慰劑的受試者改用本品75mg治療 28周后，HbA1C、餐后2小時血糖和空腹血糖明顯下降。本品單藥治 療可改善初治或既往僅使用過一線藥物單藥治療的2型糖尿病受試 者的胰島B細胞功能和胰島素抵抗，前者可適過若干指標進行評估， 包括胰島素早相分泌指數(口服葡萄糖后30分鐘與口服葡萄糖前相 比，胰島素變化與血糖變化的比值，O 130/△G30 )葡萄糖處置指數 (DI)及新HOMA穩態模型( HOMA2-β ),后者可通過新HOMA 穩態模型( HOMA2-IR )進行評估。 與二甲雙聯合治療 本品與二甲雙胍聯合治療2型糖尿病受試者的1期臨床試驗包括 24周安慰劑對照期及28周開放治療期。該試驗共隨機入組二甲雙胍 (劑量穩定在≥1500mg/日超過12周)單藥治療血糖控制不佳的受 試者767例，在24周安慰劑對照期分別接受本品75mg或安慰劑每 日兩次聯合二甲雙膩口服治療，完成安慰劑對照期后進入開放治療 期，原本品75mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者接 受本品75mg每日兩次口服治療。第24周安慰劑對照期結束時，與 安慰劑組相比，本品75mg組的HbA 1c相對于基線降低0.67％ ( P 值<0.0001,具有統計學意義)餐后2小時血糖和空腹血糖降低的 點值較對照高、HbA1c<7.0％的達標比例的點值較對照高(參見表3)。在開放治療期，本品75mg組降低HbA1c、 餐后2小時血糖和 空腹血糖的療效延續至第52周;安慰劑對照期使用安慰劑的受試者 改用本品75mg治療28周后，HbA1C. 餐后2小時血糖和空腹血糖 明顯下降。在這項研究中，本品75mg每日兩次治療能夠改善受試 者的胰島β細胞功能(新HOMA穩態模型評估胰島β細胞功能 HOMA2- β )和胰島素抵抗(新HOMA穩態模型評估胰島素抵抗 HOMA2-IR )。

藥理作用 多格列艾汀是葡萄糖激酶( GK)激活劑，可提高GK對葡萄糖 代謝的催化效率，增加肝細胞對葡萄糖的攝取，促進葡萄糖刺激的 胰島素釋放。 毒理研究 遺傳毒性 多格列艾汀Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗和 大鼠體內骨悅微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性 雄性大鼠自交配前4周至交配期(與未給藥雌鼠交配入交配后 2周連續8周經口給予多格列艾汀50、120和240mg/kg/天， ≥120mg/kg/天睪丸可見輕微-嚴重的生精管菱縮退化、附睪內可見 輕微-中度的細胞碎片以及附睪管中精子減少; 240mg/kg/天可見精 子計數、精子活力、生育指數及交配成功率降低: 240mg/kg/天組交 配成功孕鼠可見著床數降低及著床前丟失率增加的趨勢。雄性生育力 的未見明顯不良反應劑盤( NOAEL )為50mg/kg/天(按AUG計 約為成人推薦劑量75mg每日兩次暴震量的1.6倍)。雌性大鼠自交 配前2周、交配期(與未給藥的雄鼠交配)至妊娠第7天經口給予 多格列艾汀25、60和120mg/kg/天，120mg/kg/天可見著床后丟 失率升高和胎仔體重降低，雌性生商力和早期胚胎發育的NOAEL為 60mg/kg/天(按體表面積折算，約為成人每日推薦劑量的3.9倍)。 大鼠于妊娠第6至17天經口給予多格列艾汀30、60和 120mg/kg/天，≥60mg/kg/天可導致胎仔體重和體長下降以及骨骼 變異率增加，主要表現為胸骨節骨化不全發生率增加，多肋發生率增 加: 120mg/kg/天可導致胎仔骨骼畸形和內臟畸形，主要表現為第 5-6胸骨節缺失率增加和小眼發生率增加，大鼠胚胎-胎仔發育的 NOAEL為30mg/kg/天(按AUC計，約為成人推薦劑量75mg每 日兩次暴屬量的1.2倍)。兔于妊娠第6至18天經口給予多格列艾 汀20、40和80mg/kg/天，≥40mg/kg/天可導致母體流產率或陰道 出血率增加，體重增重減少，子宮和胎盤重量降低;可導致胚胎著床 后丟失率增加、活胎數降低:可導致胎仔骨骼變異和/或時形發生率 升高，骨骼變異主要表現為椎體骨化不全，骨骼畸形主要表現為助骨 融合、肋骨缺失、肋骨分叉及胸椎體分離。兔胚胎-胎仔發育的 NOAEL為20mg/kg/天(按AUC計，約為成人推薦劑量75mg每 ，白兩次暴露量的0.6倍)。 大鼠圍產期發育毒性試驗中， 大鼠于妊娠第6天至哺乳期第 20 天經口給予多格列艾汀10、25、50mg/kg/天，未見對FO代母鼠生 殖功能和哺乳行為的影響，未見對F1代仔鼠體重及體重增長、離乳 前功能發育(平面和空中翻正，聽覺及暗孔反射)、離乳后功能發育 (自發活性及學習記憶)性成熟、生育力的影響，未見對F2代生 存力、體重及體重增長的影響。對F0代母鼠妊娠及哺乳以及F1代 出生前/后發育及生殖能力的NOAEL為50mg/kg/天(按體表面積 折算，約為成人每日推薦劑量的3.2倍)。 多格列艾汀可通過大鼠乳汁分泌。 致癌性 rasH2-Tg.小鼠連續26周經口給予多格列艾汀10、25和 50mg/kg/天，未見與多格列艾汀相關的致癌性證據。按AUC計。 50mg/kg/天暴露量約為成人推薦劑量75mg每日兩次暴雪的2.1 倍。 Wistar Han大鼠連續104周經口給予多格列艾汀，雌性劑量為 10、25、50mg/kg/天， 雄性劑量為25、50、100mgkg/天，未見 與多格列艾汀相關的致癌性證據。所有劑t 下均可見藥理作用相關的 血糖降低及繼發的坐骨神經變性。按AUC計，雄、雄性高劑的暴 震量分別約為成人推薦劑盤75mg每日兩次暴露量的3.7倍、2.1 倍。