提升患者對藥物的了解
?提高患者的自我用藥管理能力
盡量減少患者用藥不良體驗
2016《NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology》主譯
2018NCCN肺癌/頭頸部指南/SITC ASCO NCCN免疫治療毒性處理指南 主譯
中國臨床腫瘤青年委員會（CSCO Young） 常委
中國臨床腫瘤學會（CSCO）智慧醫療專家委員會 委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）免疫治療專家委員會 委員
廣東省胸部疾病學會免疫治療專業委員會 候任主任委員
2017CSCO 全國35歲以下最具潛力青年腫瘤醫生
中山大學中青年教師本科生/研究生授課大賽（英文）冠軍
經過多年研究，肺癌治療有了長足進展，精準靶向治療越來越多應用到臨床上。表皮生長因子受體抑制劑(EGFR-TKIs)由于使用方便，不良反應相對化療少，是EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌的一線推薦用藥。
但在治療期間仍不可避免會出現不良反應，針對EGFR-TKIs常見不良反應的處理，我們邀請了來自中山大學腫瘤防治中心的副主任醫師蔡修宇教授為大家講解。
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理性對待不良反應
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EGFR-TKIs
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EGFR-TKIs常見不良反應及處理
指正確服用藥物的前提下，仍然出現了與治療目的無關的不適、痛苦反應。
有時候看說明書是不是會被長長的不良反應嚇到？特別是西藥類。
事實上，說明書上記錄的是這個藥品觀察到的所有不良反應。
例如上圖是臨床應用十分廣泛的阿司匹林腸溶片，不良反應包括了胃腸道、過敏、耳鳴等，但并不是說這些不良反應一定都會出現，在正確使用的前提下，有的人沒有明顯不良反應，而有的人僅出現輕微不良反應。
對于服用EGFR-TKI的病人來說，怎么判斷屬不屬于藥品不良反應？可以根據簡單的幾個問題來判斷：
1、EGFR-TKI是否正確服用？劑量、服用間隔是否無誤？
2、是否用藥后出現？
3、是否排除其他非藥物相關的因素，如接觸了不干凈的東西引起甲溝炎等。
表皮生長因子受體抑制劑。EGFR受體突變在非小細胞肺癌中發生率較高，有
研究顯示約51.4%未經選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR 突變。
臨床上的EGFR-TKI：
第一代：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?/p>
第二代：阿法替尼、達克替尼
第三代：奧希替尼、阿美替尼
由于EGFR在正常組織和腫瘤均表達，EGFR-TKI在作用于腫瘤細胞的同時也會作用于正常細胞，引起不良反應。
EGFR抑制劑作用于皮膚上皮細胞時，可能會引起痤瘡樣皮疹、搔癢癥、干燥病、甲溝炎、脫發、多毛癥等；EGFR抑制劑作用于消化道的上皮細胞時，可能會引起腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎、黏膜炎、脫水等。
因此，基于相似的作用機制，EGFR-TKI在肺癌治療中常見的不良反應包括了皮疹、甲溝炎、口腔黏膜炎、腹瀉、肝損傷和間質性肺疾病。
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◆大便次數明顯增多
◆稀便、水樣便、粘膿便或膿血便
◆口渴、皮膚粘膜彈性變差等
◆少數伴明顯中毒癥狀（如煩躁、精神萎靡、嗜睡等）
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1級：與基線相比，大便次數增加<4次/天，造瘺口排出物輕度增加
2級：與基線相比，大便次數增加4-6次/天，造瘺口排出物中度增加
3級：與基線相比，大便次數增加≥7次/天，造瘺口排出物重度增加，需住院治療
4級：危及生命， 需緊急治療
5級：死亡
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√保持足夠的飲水，每天喝8-10大杯水（2升）以避免脫水
√低脂低纖維飲食
√忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纖維、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物
√少食多餐
√不得服用瀉藥，除非有醫囑
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1-2級：
使用相同劑量EGFR-TKI繼續治療
使用抗腹瀉藥物
2級持續腹瀉時間較長，暫停使用EGFR-TKI，繼續抗腹瀉藥物治療，緩解至1級以下后以低劑量重啟治療
3級以上：
暫停使用EGFR-TKI，緩解至1級以下后以低劑量重啟治療
使用抗腹瀉及疼痛緩解藥物繼續治療；若嗜中性粒細胞增加，考慮預防性抗生素治療
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◆無黑頭粉刺
◆常自覺瘙癢
◆常發生于面、胸、上背，也可累及任何部位
◆多在靶向藥物治療后1周~2周發生
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1級：丘疹/膿皰覆蓋<10% BSA，伴或不伴瘙癢和觸痛
2級：丘疹/膿皰覆蓋10-30% BSA，伴或不伴瘙癢和觸痛；伴心理影響；丘疹/膿皰覆蓋>30% BSA，伴或不伴輕度癥狀
3級：丘疹/膿皰覆蓋>30% BSA，伴中或重度癥狀；伴局部超感染，需局部抗生素治療
4級：威脅生命；丘疹/膿皰累及任意體表范圍，伴或不伴瘙癢或觸痛，與廣泛超感染有關，需靜脈抗生素治療
5級：死亡
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√使用SPF≥30的廣譜防曬用品
√保持皮膚清潔與濕潤
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1級：
外用激素及抗生素；評估2周，病情無改善按下一級處理
如伴瘙癢，可酌情使用一/二代抗過敏藥
2級：
在1級治療措施基礎上，加用其他藥膏，口服抗菌藥物
評估2周，病情無改善按下一級處理
3級：
依說明書調整劑量；必要時行微生物培養；2級治療加激素；
評估2周，病情無改善停用靶向藥物；后續治療可咨詢皮膚科醫生
恢復至≤2級，可減量使用EGFR-TKI，治療措施同2級
4級以上：
同3級
停用靶向藥物
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◆可發生于任何指甲或腳趾甲
◆初起于指/趾甲根部邊緣
◆紅腫、疼痛，繼而兩側甲溝逐漸發炎、潰瘍
◆多出現在EGFR-TKI初始治療后4-8周
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1級：甲溝腫脹或紅斑；甲周皮膚受損
2級：需局部治療、口服給藥；甲溝腫脹或紅斑伴痛；甲板分離或脫落
3級：需手術治療；需靜脈抗生素治療
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√保持手部和足部皮膚干燥
√不要將手和腳浸泡在肥皂水中
√經常使用保濕產品
√避免指甲手上
√穿鞋前確保腳部干燥
√修剪指甲時小心
√戴棉手套
√穿寬松、舒適的鞋子保護趾甲
√避免皮膚受刺激
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1級：
外用抗生素及白醋浸泡
評估2周，病情無改善按下一級處理，必要時外用激素和抗生素/抗菌藥物
2級：
除1級治療外，需每日加用1次碘酊，評估2周，病情無改善按下一級處理
3級：
依說明書調整劑量；必要時行微生物培養；口服抗生素，必要時拔甲；評估2周，病情無改善需停用靶向藥物，后續治療可咨詢皮膚科醫生；恢復至≤2級可減量使用EGFR-TKI，治療措施同2級；持續外用激素和抗生素/抗菌藥物
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◆紅斑、水腫、糜爛，進一步形成點狀、片狀潰瘍，可波及上下唇、雙頰、舌、口底粘膜
◆粘膜潰瘍表覆偽膜、滲血，引起疼痛、吞咽困難、味覺異常等
◆常在用藥開始第13~19天出現
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1級：無癥狀或輕微癥狀，無需治療
2級：中度疼痛或潰瘍，不影響經口進食，需調整飲食
3級：嚴重疼痛，影響經口進食
4級：危及生命，需緊急治療
5級：死亡
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√每天自行完成口腔檢查
√進食/飲料后及時口腔清潔，如刷牙、使用漱口水、沖牙器等
√禁煙酒，禁用含酒精含漱劑
√保證每日均衡營養及水的攝入
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1級：
如疼痛影響進食，進食前使用利多卡因溶液等處理；進食少渣、滑潤食物，避免酸、熱、辛辣食物；餐后清潔口腔；使用藥膏促進愈合
2級：
1級治療基礎上：保證每日飲水量，防止口腔干燥；觀察口腔是否發生多重感染；使用激光照射潰瘍，加速愈合
3級：
與醫師溝通是否藥物減量；制定個性化膳食；如嚴重疼痛，可給予止痛和抗焦慮藥；口腔感染可根據病原體類型用藥；若恢復至≤2級，與醫師溝通，重新用藥
4級：
與醫師溝通停用藥物；被動口腔清潔；視情況給予止痛和抗焦慮藥；控制口腔多重感染；警惕口腔粘膜、牙齦等出血；必要時行腸外營養治療
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◆咳嗽(以干咳為主)
◆呼吸困難，活動后加重
◆以低熱更為常見
◆可伴隨食欲減退、消瘦、乏力等
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1級：
無癥狀，僅臨床檢查發現
2級：
有癥狀
3級：
癥狀嚴重
4級：
危機生命的呼吸功能衰竭
5級：
死亡
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√注意保暖，預防感冒/上呼吸道感染
√避免與胸部放療同步進行，可采用序貫治療
√避免與免疫檢查點抑制劑同時使用
√加強病情監測和隨訪，出現新發呼吸道癥狀或發熱時，及時行胸部影像學檢查
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◆通常無特異性，部分患者乏力、食欲減退、厭油、肝區脹痛及上腹不適等
◆淤膽明顯者可全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等
◆少數患者可有發熱、皮疹、嗜酸性粒細胞增多甚至關節酸痛等過敏表現，可能伴其他肝外器官損傷
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輕度肝損傷：
血清ALT/ALP呈可恢復性升高，多數患者可適應，可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀
中度肝損傷：
血清ALT/ALP升高，或雖無TBIL升高但INR≥1.5上述癥狀可有加重
重度肝損傷：
血清ALT/ALP升高，患者癥狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長
ALF：
血清ALT/ALP水平升高，可同時出現腹水或肝性腦??；或與DILI相關的其他器官功能衰竭
致命：
因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活
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蔡教授：嘴里長泡很可能是上面提到的口腔黏膜炎，如果長的范圍比較大，潰瘍面多，疼痛嚴重，影響到正常飲食攝入的話，建議及時到醫院處理。因為保證充足的營養攝入在肺癌的治療里很重要，好比沒有力氣怎么戰斗，對吧？所以影響到正常吃飯了，就趕緊到醫院來處理。
平時可以怎么預防呢？主要是注意口腔衛生，吃東西或喝飲料之后一定要及時刷牙，或者用漱口水漱口，條件允許的話還可以用沖牙器清潔牙齒縫隙。
如果不良反應很嚴重，不能再吃這個藥了，可以換什么藥？
蔡教授：不能再吃這個藥，換什么藥是需要主治醫生根據病人的具體情況評估之后才能決定的，不能現在就說你可以換哪個哪個藥，更換治療方案這些都是很嚴謹的。
比如現在在吃第一代表皮生長因子受體抑制劑，出現不良反應或耐受，能不能直接換第二代呢？這都需要評估的，不要自己停藥或換藥。
蔡教授：一開始我們就提到，理性對待不良反應。今天說的這些不良反應，在場正在用藥的病人并不是都出現，對不對？所以不要看到說這個藥寫了好多不良反應，我害怕不想吃，或者是回到家自己吃少一點，原本一次吃2粒改成吃1粒。這樣不會降低不良反應，反而會影響到治療效果。正確用藥是預防不良反應的首要方法。
然后，出現不良反應可以及時和主治醫生反饋，及時處理可以避免情況加重。
鐘炳娣,蔡永廣. EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌一線治療研究進展[J]. 中國現代醫生,2020,32:187-192.
胡潔等. "EGFR-TKI不良反應管理專家共識." 中國肺癌雜志 v.22.02(2019):7-31.
